「viscotaxis」 - 喪失弾性勾配に応答した間葉系幹細胞の指示された移動

監督された細胞移動は、生理学的および病理学的状態で重要な役割を果たします。細胞の移動に影響を与えることが知られている重要な機械的キューの1つは、基質弾性弾性率（E）の勾配です。ただし、細胞微小環境は粘弾性であるため、弾性特性だけではその材料特性を定義するには不十分です。このギャップを埋めるために、この研究では、細胞移動に関する損失率（G ''）によって定義されている基質の粘性特性の勾配の影響を調査しました。コラーゲンコーティングポリアクリルアミドゲルで、一定の貯蔵弾性率（G '）でヒト間葉系幹細胞（HMSC）を培養しましたが、損失弾性率（G' '）に勾配がありました。HMSCが高損失率から低いモジュラスに移動することがわかりました。この形式の方向細胞移動を「粘タキシス」と呼んでいます。私たちは、細胞の牽引を受けたときに長いタイムスケールで忍び寄るために、高い損失弾性率レジームがより変形すると仮定します。このような微分変形は、観察された粘鎖を駆動します。仮説を検証するために、ミオシン阻害剤ブレビスタチンおよび岩阻害剤Y27632とのアクトミオシン収縮性を混乱させ、方向移動が消滅することを発見しました。さらに、このような時間依存性の高い損失材料のクリープは、牽引力の低下、焦点癒着の寿命が短く、動的細胞の形態につながるはずです。一緒に、この論文の発見は、組織工学の分野のために剛性ベースの基質を準備しながら粘性弾性率を考慮することの重要性を強調しています。重要な声明：基質弾性率の影響は細胞生物学の文脈で広く調査されていますが、基質粘弾性の役割はあまり理解されていません。私たちの体は弾力性ではなく、粘弾性があるので、この省略は驚くべきことです。したがって、粘弾性の役割は、さまざまな細胞の文脈で深さで調査する必要があります。そのような重要なコンテキストの1つは、細胞移動です。細胞の移動は、形態形成、免疫応答、創傷治癒、および癌において重要です。細胞は剛性勾配を持つ基質を提示すると移動することが知られていますが、粘弾性勾配に応答した細胞の挙動は調査されていません。この論文の調査結果は、完全に新しい細胞タクシーまたは指示された移動を明らかにするだけでなく、細胞の仕組みの理解を大幅に改善します。

Directed cell migration plays a crucial role in physiological and pathological conditions. One important mechanical cue, known to influence cell migration, is the gradient of substrate elastic modulus (E). However, the cellular microenvironment is viscoelastic and hence the elastic property alone is not sufficient to define its material characteristics. To bridge this gap, in this study, we investigated the influence of the gradient of viscous property of the substrate, as defined by loss modulus (G″) on cell migration. We cultured human mesenchymal stem cells (hMSCs) on a collagen-coated polyacrylamide gel with constant storage modulus (G') but with a gradient in the loss modulus (G″). We found hMSCs to migrate from high to low loss modulus. We have termed this form of directional cellular migration as "Viscotaxis". We hypothesize that the high loss modulus regime deforms more due to creep in the long timescale when subjected to cellular traction. Such differential deformation drives the observed Viscotaxis. To verify our hypothesis, we disrupted the actomyosin contractility with myosin inhibitor blebbistatin and ROCK inhibitor Y27632, and found the directional migration to disappear. Further, such time-dependent creep of the high loss material should lead to lower traction, shorter lifetime of the focal adhesions, and dynamic cell morphology, which was indeed found to be the case. Together, findings in this paper highlight the importance of considering the viscous modulus while preparing stiffness-based substrates for the field of tissue engineering. STATEMENT OF SIGNIFICANCE: While the effect of substrate elastic modulus has been investigated extensively in the context of cell biology, the role of substrate viscoelasticity is poorly understood. This omission is surprising as our body is not elastic, but viscoelastic. Hence, the role of viscoelasticity needs to be investigated at depth in various cellular contexts. One such important context is cell migration. Cell migration is important in morphogenesis, immune response, wound healing, and cancer, to name a few. While it is known that cells migrate when presented with a substrate with a rigidity gradient, cellular behavior in response to viscoelastic gradient has never been investigated. The findings of this paper not only reveal a completely novel cellular taxis or directed migration, it also improves our understanding of cell mechanics significantly.