Imidazo [1,2-A] nek2阻害剤の構造ベースの最適化を通じて、急性骨髄性白血病のためのFLT3およびFLT3変異体阻害剤としてのピリジン - チオフェン誘導体の発見

内部タンデム重複（ITD）変異を伴うFMS様チロシンキナーゼ3（FLT3）は、急性骨髄性白血病（AML）のドライバー病変および治療標的として検証されています。現在、いくつかの強力な小分子FLT3キナーゼ阻害剤が評価されているか、臨床試験で評価を完了しています。しかし、これらの阻害剤の多くは、キナーゼドメインの二次変異、特に活性化ループ（D835）およびゲートキーパー残留物（F691）の点変異によって挑戦されています。耐性の課題を克服するために、NIMA関連キナーゼ2（NEK2）キナーゼ阻害剤CMP3Aからのイミダゾ[1,2-A]ピリジン - チオフェン誘導体の新規シリーズを特定しました。。この研究を通じて、イミダゾ[1,2-A]ピリジン - チオフェン誘導体をFLT3の型阻害剤として特定しました。さらに、化合物5Oは、FLT3-ITD、FTL3-ITDD835YおよびFLT3-ITDF691L駆動の急性骨髄性白血病（AML）細胞株に対して等しい抗増殖活性を示す阻害剤として観察されました。一方、化合物のアポトーシス効果は、抗増殖作用のメカニズムを支持しました。これらの結果は、イミダゾ[1,2-A]ピリジン - チオフェン足場は、FLT3二次変異によって引き起こされる獲得抵抗性を標的とすることを約束していることを示しています。

FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3) with an internal tandem duplication (ITD) mutation has been validated as a driver lesion and a therapeutic target for acute myeloid leukemia (AML). Currently, several potent small-molecule FLT3 kinase inhibitors are being evaluated or have completed evaluation in clinical trials. However, many of these inhibitors are challenged by the secondary mutations on kinase domain, especially the point mutations at the activation loop (D835) and gatekeeper residue (F691). To overcome the resistance challenge, we identified a novel series of imidazo[1,2-a]pyridine-thiophene derivatives from a NIMA-related kinase 2 (NEK2) kinase inhibitor CMP3a, which retained inhibitory activities on FTL3-ITDD835V and FLT3-ITDF691L. Through this study, we identified the imidazo[1,2-a]pyridine-thiophene derivatives as type-I inhibitors of FLT3. Moreover, we observed compound 5o as an inhibitor displaying equal anti-proliferative activities against FLT3-ITD, FTL3-ITDD835Y and FLT3-ITDF691L driven acute myeloid leukemia (AML) cell lines. Meanwhile, the apoptotic effects of compound supported its mechanism of anti-proliferative action. These results indicate that the imidazo[1,2-a]pyridine-thiophene scaffold is promising for targeting acquired resistance caused by FLT3 secondary mutations and compound 5o is an interesting lead in this direction.