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ジスキネジアと精神病は、L-3,4-ジヒドロキシフェニルアラニン（L-DOPA）による長期療法後の進行パーキンソン病（PD）で遭遇する合併症です。グルタミン酸作動性系の乱れは、ジスキネシアと精神病の両方に関連しており、グルタミン酸作動性調節はこれらの潜在的な治療アプローチとなっています。これまでの治療法は、たとえばN-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体の遮断または代謝性グルタミン酸受容体の調節を介してグルタミン酸作動性伝達を減衰させようとしてきました。ここでは、グリシンの再取り込みの阻害を介してグルタミン酸作動性伝達を間接的に強化することが、1-メチル-4-フェニル-2,3,6-テトラヒドロピリジン（MPTP） - レジオンの一般的なマルモセットのジスキネジアと精神病様行動（PLB）の両方を減少させるのに有効であるかどうかを調査しました。MPTP注射により、6つのマルモセットがパーキンソニアンにレンダリングされました。ジスキネジアとPLBを誘導するためにL-DOPAを繰り返し投与した後、彼らはグリシン輸送体1（GLYT1）阻害剤ALX-5407（0.01、0.1および1 mg/kg）またはビヒクルのL-DOPAの組み合わせで急性課題を受けました。L-DOPAと組み合わせて、ALX-5407 0.1および1 mg/kgは、車両と比較した場合、ジスキネジアの重症度を51％と41％（両方ともp <0.001）に著しく減少させました。ALX-5407 0.01、0.1および1 mg/kgは、車両と比較した場合、25％、51％、38％（すべてP <0.001）のグローバルPLBの重症度を低下させました。DyskinesiaとPLBSの利点は、パーキンソニズムに対するL-DOPAの治療効果を損なうことなく達成されました。我々の結果は、GLYT1阻害が、L-DOPA抗パルキンシン作用を妨げることなく、PDのジスキネジアとPLBを減衰させるための新しい戦略である可能性があることを示唆しています。
ジスキネジアと精神病は、L-3,4-ジヒドロキシフェニルアラニン（L-DOPA）による長期療法後の進行パーキンソン病（PD）で遭遇する合併症です。グルタミン酸作動性系の乱れは、ジスキネシアと精神病の両方に関連しており、グルタミン酸作動性調節はこれらの潜在的な治療アプローチとなっています。これまでの治療法は、たとえばN-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体の遮断または代謝性グルタミン酸受容体の調節を介してグルタミン酸作動性伝達を減衰させようとしてきました。ここでは、グリシンの再取り込みの阻害を介してグルタミン酸作動性伝達を間接的に強化することが、1-メチル-4-フェニル-2,3,6-テトラヒドロピリジン（MPTP） - レジオンの一般的なマルモセットのジスキネジアと精神病様行動（PLB）の両方を減少させるのに有効であるかどうかを調査しました。MPTP注射により、6つのマルモセットがパーキンソニアンにレンダリングされました。ジスキネジアとPLBを誘導するためにL-DOPAを繰り返し投与した後、彼らはグリシン輸送体1（GLYT1）阻害剤ALX-5407（0.01、0.1および1 mg/kg）またはビヒクルのL-DOPAの組み合わせで急性課題を受けました。L-DOPAと組み合わせて、ALX-5407 0.1および1 mg/kgは、車両と比較した場合、ジスキネジアの重症度を51％と41％（両方ともp <0.001）に著しく減少させました。ALX-5407 0.01、0.1および1 mg/kgは、車両と比較した場合、25％、51％、38％（すべてP <0.001）のグローバルPLBの重症度を低下させました。DyskinesiaとPLBSの利点は、パーキンソニズムに対するL-DOPAの治療効果を損なうことなく達成されました。我々の結果は、GLYT1阻害が、L-DOPA抗パルキンシン作用を妨げることなく、PDのジスキネジアとPLBを減衰させるための新しい戦略である可能性があることを示唆しています。
Dyskinesia and psychosis are complications encountered in advanced Parkinson's disease (PD) following long-term therapy with L-3,4-dihydroxyphenylalanine (L-DOPA). Disturbances in the glutamatergic system have been associated with both dyskinesia and psychosis, making glutamatergic modulation a potential therapeutic approach for these. Treatments thus far have sought to dampen glutamatergic transmission, for example through blockade of N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors or modulation of metabotropic glutamate receptors 5. In contrast, activation of the glycine-binding site on NMDA receptors is required for their physiological response. Here, we investigated whether indirectly enhancing glutamatergic transmission through inhibition of glycine re-uptake would be efficacious in diminishing both dyskinesia and psychosis-like behaviours (PLBs) in the 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP)-lesioned common marmoset. Six marmosets were rendered parkinsonian by MPTP injection. Following repeated administration of L-DOPA to induce dyskinesia and PLBs, they underwent acute challenges of the glycine transporter 1 (GlyT1) inhibitor ALX-5407 (0.01, 0.1 and 1 mg/kg) or vehicle, in combination with L-DOPA, after which the severity of dyskinesia, PLBs and parkinsonian disability was evaluated. In combination with L-DOPA, ALX-5407 0.1 and 1 mg/kg significantly reduced the severity of dyskinesia, by 51% and 41% (both P < 0.001), when compared to vehicle. ALX-5407 0.01, 0.1 and 1 mg/kg also decreased the severity of global PLBs, by 25%, 51% and 38% (all P < 0.001), when compared to vehicle. The benefits on dyskinesia and PLBs were achieved without compromising the therapeutic effect of L-DOPA on parkinsonism. Our results suggest that GlyT1 inhibition may be a novel strategy to attenuate dyskinesia and PLBs in PD, without interfering with L-DOPA anti-parkinsonian action.
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