高MWポリエチレングリコールは、抗PEG抗体を伴うマウスのペグロチンゼの循環を延長します

ペグロチンゼは、慢性の治療抵抗性痛風患者の血清尿酸レベルを低下させるために使用される酵素です。臨床的には、患者の約40％が初期治療後に高い力価（APA）を発生させ、それにより、全身循環からその後のペグロチターゼの投与量を迅速に排除し、治療を効果的ではありません。以前に、高MWフリーペグ（40 kDa）による灌流前に、循環APAを飽和させるおとりとして機能し、その後の用量の用量への結合を防ぎ、検出可能な毒性なしにマウスの長期循環を回復することを防ぐことができました。ここでは、4日間にわたって縦方向陽子放射断層撮影（PET）イメージングを使用して、マウスの無線標識ペグロチゼーゼの循環を回復するために、40 kDaフリーペグの使用を調査しました。ペグロチンゼを注入したマウスは、9日目までにかなりのAPA力価を発症しました。これは14日目までにさらに増加し​​ました。ナイーブマウスと比較して、ペグロチンゼ誘発APAを伴うマウスは89ZR標識ペグロチゼアゼを急速に除去し、4時間の循環中の循環中のペグロチゼーゼ濃度が約75％低くなりました。治療後。APA+マウスの96時間のAUCは、ナイーブマウスのAUCの30％未満でした。対照的に、PEGに感染したマウスへの自由PEGの事前浸透により、ペグロチティックのAUCがナイーブマウスで見られるものの80％に回復し、ナイーブマウスのペグロチサー酵素と同様の生体内分布をもたらしました。これらの結果は、自由PEGの事前浸透が、APAの誘発により以前に治療に失敗した患者において、ペグロチンゼやその他のペグ化薬の安全で効果的な使用を可能にするための有望な戦略である可能性を示唆しています。

Pegloticase is an enzyme used to reduce serum uric acid levels in patients with chronic, treatment-refractory gout. Clinically, about 40% of patients develop high titers of anti-PEG antibodies (APA) after initial treatment, which in turn quickly eliminate subsequent doses of pegloticase from the systemic circulation and render the treatment ineffective. We previously found that pre-infusion with high MW free PEG (40 kDa) can serve as a decoy to saturate circulating APA, preventing binding to a subsequently administered dose of PEG-liposomes and restoring their prolonged circulation in mice, without any detectible toxicity. Here, we investigated the use of 40 kDa free PEG to restore the circulation of radio-labeled pegloticase in mice using longitudinal Positron Emission Tomography (PET) imaging over 4 days. Mice injected with pegloticase developed appreciable APA titers by Day 9, which further increased through Day 14. Compared to naïve mice, mice with pegloticase-induced APA rapidly cleared 89Zr-labeled pegloticase, with ~75% lower pegloticase concentrations in the circulation at four hours after treatment. The 96-h AUC in APA+ mice was less than 30% of the AUC in naïve mice. In contrast, pre-infusion of free PEG into PEG-sensitized mice restored the AUC of pegloticase to ~80% of that seen in naïve mice, resulting in a similar biodistribution to pegloticase in naïve mice over time. These results suggest that pre-infusion of free PEG may be a promising strategy to enable the safe and efficacious use of pegloticase and other PEGylated drugs in patients that have previously failed therapy due to induced APA.