2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン治療の炎症誘発への影響

コレステロール代謝の障害に関連するライフスタイルおよび遺伝的に誘導された障害は、炎症などの病理学的プロセスの過剰に対する過剰なコレステロールレベルの有害な影響を示しています。これに関連して、2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン（CD）は、コレステロールの溶解度を高める能力により、細胞コレステロールレベルを低下させる新しい薬理学的化合物としてますます考慮されています。しかし、最近の発見は、この化合物の臨床的適用性に疑問を投げかけるCDの使用後、対照的なイベントを報告しています。この研究では、代謝炎症性疾患における治療化合物としての可能性を考えると、in vivoおよびin vitroでのコレステロール誘発代謝炎症の文脈におけるCD投与の炎症効果を評価しました。CDの炎症性およびコレステロール枯渇効果は、NPC1NIHまたはNPC1WT骨髄を移植し、通常のチョウまたは高脂肪、高脂肪、高脂肪、高脂肪、高脂肪、高脂肪、高脂肪、高脂肪、高脂肪のいずれかを与えた低密度リポタンパク質受容体ノックアウト（LDLR-/）マウスで最初に調査されました（LDLR-/）マウスを調査しました。HFC）12週間の食事、それによってリソソームコレステロール誘発性の極端なモデルを作成する代謝炎症。最後の3週間で、これらのマウスは、コントロール（生理食塩水）またはCDのいずれかの皮下注射を毎日注射しました。その後、CDの炎症特性は、2つのマクロファージ細胞株とマウス骨髄由来のマクロファージ（BMDM）でin vitroで調査されました。CD投与により、BMDMSのリソソーム外でコレステロールの動員が改善されましたが、in vivoでの肝炎症の増加とマウスBMDMおよびマクロパージの細胞株のin vitroでのサイトカイン放出および炎症遺伝子発現の大幅な増加によって証明されたCD治療後、全体的な炎症誘発性プロファイルが観察されました。。それにもかかわらず、このCD誘発性炎症誘発性プロファイルは時間依存性でした。なぜなら、CDへの短期暴露はBMDMで炎症誘発性反応をもたらさなかったためです。CDは望ましいコレステロール枯渇効果を発揮しますが、その炎症効果は暴露時間に依存します。そのため、特に代謝炎症性の状況で、クリニックでCDを使用することは、望ましくない炎症誘発性副作用につながる可能性があるため、綿密に監視する必要があります。

Lifestyle- and genetically induced disorders related to disturbances in cholesterol metabolism have shown the detrimental impact of excessive cholesterol levels on a plethora of pathological processes such as inflammation. In this context, two-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (CD) is increasingly considered as a novel pharmacological compound to decrease cellular cholesterol levels due to its ability to increase cholesterol solubility. However, recent findings have reported contra-indicating events after the use of CD questioning the clinical applicability of this compound. Given its potential as a therapeutic compound in metabolic inflammatory diseases, in this study, we evaluated the inflammatory effects of CD administration in the context of cholesterol-induced metabolic inflammation in vivo and in vitro. The inflammatory and cholesterol-depleting effects of CD were first investigated in low-density lipoprotein receptor knockout (Ldlr-/ ) mice that were transplanted with Npc1nih or Npc1wt bone marrow and were fed either regular chow or a high-fat, high-cholesterol (HFC) diet for 12 weeks, thereby creating an extreme model of lysosomal cholesterol-induced metabolic inflammation. In the final three weeks, these mice received daily injections of either control (saline) or CD subcutaneously. Subsequently, the inflammatory properties of CD were investigated in vitro in two macrophage cell lines and in murine bone marrow-derived macrophages (BMDMs). While CD administration improved cholesterol mobilization outside lysosomes in BMDMs, an overall pro-inflammatory profile was observed after CD treatment, evidenced by increased hepatic inflammation in vivo and a strong increase in cytokine release and inflammatory gene expression in vitro in murine BMDMs and macrophages cell lines. Nevertheless, this CD-induced pro-inflammatory profile was time-dependent, as short term exposure to CD did not result in a pro-inflammatory response in BMDM. While CD exerts desired cholesterol-depleting effects, its inflammatory effect is dependent on the exposure time. As such, using CD in the clinic, especially in a metabolic inflammatory context, should be closely monitored as it may lead to undesired, pro-inflammatory side effects.