非小細胞肺癌細胞におけるババチニンによるP38/P21WAF1/CIP1依存性シグナル伝達経路活性化を介したG2/M細胞周期停止の誘導

肺がんは、世界で最も一般的に診断されている悪性癌です。非小細胞肺癌（NSCLC）は、肺癌の主要なカテゴリーです。NSCLC患者の生存を改善するために、効果的な治療法が投与されていますが、事件率は依然として高くなっています。したがって、NSCLCを防ぐための優れた戦略を検索することは緊急です。伝統的な漢方薬（TCM）は、生物学的安全性と低コストのため、癌の化学予防のための素晴らしい材料です。Proralea corylifolia L.の活性フラバノンであるババチニンは、抗炎症、抗血管新生、および抗がん活性を備えています。本研究の目的は、NSCLC上のババチニンの抗癌活性とその調節分子メカニズムを評価することでした。結果は、ババチニンによる3つのNSCLC細胞株の細胞生存率とコロニー形成能力の用量依存性の減少が、G2/M細胞周期停止誘導を介して行われたことを示しました。一方、サイクリンB、P-CDC2Y15、P-CDC2T161、P-WEE1などのG2/M細胞周期調節因子の発現は抑制されました。サイクリン依存性キナーゼ阻害剤の劇的なアップレギュレーションであるP21WAF1/CIP1では、P21WAF1/CIP1とサイクリンB/CDC2複合体との発現と関連が観察されました。P21WAF1/CIP1発現を沈黙させると、ババチニン誘発G2/M細胞の蓄積が大幅に救助されました。さらに、P21WAF1/CIP1 mRNAの発現は、ババチニン処理NSCLC細胞でアップレギュレートされました。さらに、MAPKおよびAKTシグナル伝達は、ババチニンが付加されたNSCLC細胞で活性化されました。興味深いことに、ババチニン誘発P21WAF1/CIP1発現は、p38 MAPKの活性化を抑制した後、抑制されました。p38 MAPK活性化の阻害は、ババチニン誘発P21WAF1/CIP1 mRNA発現とG2/M細胞周期停止を逆転させました。まとめて、ババチニン誘発性G2/M細胞周期停止は、NSCLC細胞のP38 MAPKを介したP21WAF1/CIP1依存性シグナル伝達経路を介していました。

Lung cancer is the most commonly diagnosed malignant cancer in the world. Non-small-cell lung cancer (NSCLC) is the major category of lung cancer. Although effective therapies have been administered, for improving the NSCLC patient's survival, the incident rate is still high. Therefore, searching for a good strategy for preventing NSCLC is urgent. Traditional Chinese medicine (TCM) are brilliant materials for cancer chemoprevention, because of their high biological safety and low cost. Bavachinin, which is an active flavanone of Proralea corylifolia L., possesses anti-inflammation, anti-angiogenesis, and anti-cancer activities. The present study's aim was to evaluate the anti-cancer activity of bavachinin on NSCLC, and its regulating molecular mechanisms. The results exhibited that a dose-dependent decrease in the cell viability and colony formation capacity of three NSCLC cell lines, by bavachinin, were through G2/M cell cycle arrest induction. Meanwhile, the expression of the G2/M cell cycle regulators, such as cyclin B, p-cdc2Y15, p-cdc2T161, and p-wee1, was suppressed. With the dramatic up-regulation of the cyclin-dependent kinase inhibitor, p21Waf1/Cip1, the expression and association of p21Waf1/Cip1 with the cyclin B/cdc2 complex was observed. Silencing the p21Waf1/Cip1 expression significantly rescued bavachinin-induced G2/M cell accumulation. Furthermore, the expression of p21Waf1/Cip1 mRNA was up-regulated in bavachinin-treated NSCLC cells. In addition, MAPK and AKT signaling were activated in bavachinin-added NSCLC cells. Interestingly, bavachinin-induced p21Waf1/Cip1 expression was repressed after restraint p38 MAPK activation. The inhibition of p38 MAPK activation reversed bavachinin-induced p21Waf1/Cip1 mRNA expression and G2/M cell cycle arrest. Collectively, bavachinin-induced G2/M cell cycle arrest was through the p38 MAPK-mediated p21Waf1/Cip1-dependent signaling pathway in the NSCLC cells.