分子ドッキング、分子動力学シミュレーション、量子機械的計算の統合によるER-αにおけるアゴニストおよび拮抗薬の動的結合パターンの解明

エストロゲン受容体アルファ（ERα）は、核受容体スーパーファミリーのリガンド依存性転写因子です。アゴニストと拮抗薬に結合したERαの多くの構造が決定されています。ただし、ERαの結合部位におけるアゴニストと拮抗薬の動的結合パターンは不明のままです。したがって、ERαのアゴニストと拮抗薬の動的結合パターンを解明するために、分子ドッキング、分子動力学（MD）シミュレーション、および量子機械的計算を実行しました。17β-エストラジオール（E2）および4-ヒドロキシタモキシフェン（OHT）は、アゴニストおよび拮抗薬結合ERαのリガンド結合ポケットにドッキングされました。分子ドッキングからの最高の複雑な立体構造は、100のNanocond MDシミュレーションにかけられました。MDシミュレーションからの軌跡の構造をグループ化するために、階層クラスタリングが実施されました。各クラスターの代表的な構造を選択して、ERαの結合部位におけるアゴニストと拮抗薬の動的結合パターンの解明のための結合相互作用エネルギー値を計算しました。結合相互作用エネルギー分析により、OHTはAntagonist ConformerでERαをよりしっかりと結合し、E2はアゴニスト配座異性体を好むことが明らかになりました。この結果は、ERα拮抗薬を薬物候補として特定し、ERを介した反応を通じて化学物質のリスク評価を促進するのに役立つ場合があります。

Estrogen receptor alpha (ERα) is a ligand-dependent transcriptional factor in the nuclear receptor superfamily. Many structures of ERα bound with agonists and antagonists have been determined. However, the dynamic binding patterns of agonists and antagonists in the binding site of ERα remains unclear. Therefore, we performed molecular docking, molecular dynamics (MD) simulations, and quantum mechanical calculations to elucidate agonist and antagonist dynamic binding patterns in ERα. 17β-estradiol (E2) and 4-hydroxytamoxifen (OHT) were docked in the ligand binding pockets of the agonist and antagonist bound ERα. The best complex conformations from molecular docking were subjected to 100 nanosecond MD simulations. Hierarchical clustering was conducted to group the structures in the trajectory from MD simulations. The representative structure from each cluster was selected to calculate the binding interaction energy value for elucidation of the dynamic binding patterns of agonists and antagonists in the binding site of ERα. The binding interaction energy analysis revealed that OHT binds ERα more tightly in the antagonist conformer, while E2 prefers the agonist conformer. The results may help identify ERα antagonists as drug candidates and facilitate risk assessment of chemicals through ER-mediated responses.