モノアミンオキシダーゼによるカテコールアミンの代謝に対する微分感受性

内因性カテコールアミンドーパミン（DA）、ノルエピネフリン（NE）、およびエピネフリン（EPI）は、神経障害、心血管、および代謝プロセスで重要な役割を果たします。さまざまな臨床障害;多数の薬物の影響。細胞内カテコールアミン合成と代謝のステップはずっと前に描かれていましたが、知識のギャップが残っています。カテコールアミンは、モノアミンオキシダーゼ（MAO）、MAO-A、およびMAO-Bの2つのアイソフォームによって代謝され、MAO-AとMAO-Bの解剖学的局在化と酵素阻害剤の基質特異性は、内生性カテコールアミンの適切に特徴付けられた相対的な感受性です。Mao-AおよびMao-Bによる酵素酸化への酸化は体系的に研究されていません。MAOSは、DAからのカテコールアミンのカテコールアルデヒド-3,4-ジヒドロキシフェニルアセトアルデヒド（ドパール）へのカテコールアルデヒド-3,4-ジヒドロキシフェニルアセトアルデヒドへの変換と、NEおよびEPIからの3,4-ジヒドロキシフェニルグリコラルデヒド（ドペガル）を触媒します。この研究では、基質カテコールアミンと同時にドパールとドペガルを同時にアッセイする技術的能力を利用して、Mao-AとMao-Bによる代謝におけるDa、NE、およびEPIを比較しました。両方のMAOアイソフォームについて、DAはNEまたはEPIに比べて優れた基質であり、等しく代謝されました。カテコールアミン作動性ニューロンは主にMAO-Aを発現しているため、MAO-Aが内因性カテコールアミンの代謝におけるMAO-BよりもMAO-Bよりも効率的であるという発見は、カテコールアミンの内気酵素酸化の主要な経路はMAO-Aを介しているという見解を強化します。結果は、カテコールアミン作動性神経変性の臨床神経化学、実験的治療、および計算モデルに影響を与えます。たとえば、両方のMAOアイソフォームに対する他のカテコールアミンよりもDAのより大きな感受性は、ヒト血漿および尿中のNE代謝産物3,4-ジヒドロキシフェニルグリコールよりも比較的高濃度の分離DA代謝物3,4-ジヒドロキシフェニル酢酸を説明するのに役立ちます。有意性声明：内因性カテコールアミンは、モノアミンオキシダーゼ（MAO）-Bによって代謝され、ドーパミン（DA）および3,4-ジヒドロキシフェニルグリクラウルドフェニーデイデイデイデイデイデイデイデイデイデイデイデイデイデイデイデイデイデイデイデイデイデイデイデイデイエルデフェル（DA）および3,4-ジヒドロキシン型のネジャロヒドからカテコールアルデヒドが得られます。エピネフリン（EPI）。ドパールとドペガルの生産の測定に基づいて、DAは両方のMAOアイソフォームのNEまたはEPIよりも優れた基質であり、MAO-AはDA、NE、およびEPIの代謝においてMAO-Bよりも効率的です。MAO-Aは、内因性カテコールアミンの線維内代謝の主な経路です。

The endogenous catecholamines dopamine (DA), norepinephrine (NE), and epinephrine (EPI) play key roles in neurobehavioral, cardiovascular, and metabolic processes; various clinical disorders; and effects of numerous drugs. Steps in intracellular catecholamine synthesis and metabolism were delineated long ago, but there remains a knowledge gap. Catecholamines are metabolized by two isoforms of monoamine oxidase (MAO), MAO-A and MAO-B, and although the anatomic localization of MAO-A and MAO-B and substrate specificities of enzyme inhibitors are well characterized, relative susceptibilities of the endogenous catecholamines to enzymatic oxidation by MAO-A and MAO-B have not been studied systematically. MAOs catalyze the conversion of catecholamines to catecholaldehydes-3,4-dihydroxyphenylacetaldehyde (DOPAL) from DA and 3,4-dihydroxyphenylglycolaldehyde (DOPEGAL) from NE and EPI. In this study we exploited the technical ability to assay DOPAL and DOPEGAL simultaneously with the substrate catecholamines to compare DA, NE, and EPI in their metabolism by MAO-A and MAO-B. For both MAO isoforms, DA was the better substrate compared to NE or EPI, which were metabolized equally. Since catecholaminergic neurons express mainly MAO-A, the finding that MAO-A is more efficient than MAO-B in metabolizing endogenous catecholamines reinforces the view that the predominant route of intraneuronal enzymatic oxidation of catecholamines is via MAO-A. The results have implications for clinical neurochemistry, experimental therapeutics, and computational models of catecholaminergic neurodegeneration. For instance, the greater susceptibility of DA than the other catecholamines to both MAO isoforms can help explain relatively high concentrations of the deaminated DA metabolite 3,4-dihydroxyphenylacetic acid than of the NE metabolite 3,4-dihydroxyphenylglycol in human plasma and urine. SIGNIFICANCE STATEMENT: Endogenous catecholamines are metabolized by monoamine oxidase (MAO)-A and -B, yielding the catecholaldehydes 3,4-dihydroxyphenylacetaldehyde (DOPAL) from dopamine (DA) and 3,4-dihydroxyphenylglycolaldehyde (DOPEGAL) from norepinephrine (NE) and epinephrine (EPI). Based on measurements of DOPAL and DOPEGAL production, DA is a better substrate than NE or EPI for both MAO isoforms, and MAO-A is more efficient than MAO-B in metabolizing DA, NE, and EPI. MAO-A is the main route of intraneuronal metabolism of endogenous catecholamines.