既存のQSARモデルの評価と、新しくまとめられた実験データセットを使用した遺伝毒性のための新しいアンサンブルモデルの開発と開発

規制当局は、世界中の数千の物質のリスクベースの優先順位付けを実行するという課題に直面しています。この研究では、いくつかのパブリックソース（Toxnet、Cosmos、echemportalなど）から、大きな遺伝毒性データセット（9299物質の54,805レコード）を編集するための主要な努力が行われました。さまざまなアッセイの名前と結果が調和し、アッセイには、in vitroまたはin vivo（染色体異常、微生核、およびマウスリンパ腫TK +/-アッセイ）で、サルモネラ細菌（AMESアッセイ）および染色体変異（染色体）の遺伝子変異（AMESアッセイ）および染色体突然変異（染色体）のタイプによって注釈が付けられました。次に、このデータセットを評価して、分類スキームを使用して遺伝毒性電位を評価しました。これにより、少なくとも1つのAMEまたはクラストゲン研究で陽性であれば、物質は遺伝毒性と見なされました。分類データセットでは8442化学物質で構成され、そのうち2728個の化学物質は遺伝毒性があり、5585はそうではなく、129は決定的ではありませんでした。QSARモデル（TESTおよびVEGA）およびOECDツールボックス構造アラート/プロファイラー（たとえば、AMESおよび染色体異常のOASIS DNAアラート）を使用して、遺伝毒性の可能性をシリコ予測しました。個々のQSARツールと構造アラートのパフォーマンスにより、57〜73％のバランスの取れた精度が発生しました。ナイーブベイズコンセンサスモデルは、QSARモデルの組み合わせと構造アラート予測を使用して開発されました。選択された「最高の」コンセンサスモデルのバランスの取れた精度は81.2％、感度は87.24％、特異性は75.20％でした。このシリコスキームは、遺伝毒性の優先順位付けアプローチの一部として、数千の物質をランキングする最初のステップとしての約束を提供します。

Regulatory agencies world-wide face the challenge of performing risk-based prioritization of thousands of substances in commerce. In this study, a major effort was undertaken to compile a large genotoxicity dataset (54,805 records for 9299 substances) from several public sources (e.g., TOXNET, COSMOS, eChemPortal). The names and outcomes of the different assays were harmonized, and assays were annotated by type: gene mutation in Salmonella bacteria (Ames assay) and chromosome mutation (clastogenicity) in vitro or in vivo (chromosome aberration, micronucleus, and mouse lymphoma Tk +/- assays). This dataset was then evaluated to assess genotoxic potential using a categorization scheme, whereby a substance was considered genotoxic if it was positive in at least one Ames or clastogen study. The categorization dataset comprised 8442 chemicals, of which 2728 chemicals were genotoxic, 5585 were not and 129 were inconclusive. QSAR models (TEST and VEGA) and the OECD Toolbox structural alerts/profilers (e.g., OASIS DNA alerts for Ames and chromosomal aberrations) were used to make in silico predictions of genotoxicity potential. The performance of the individual QSAR tools and structural alerts resulted in balanced accuracies of 57-73%. A Naïve Bayes consensus model was developed using combinations of QSAR models and structural alert predictions. The 'best' consensus model selected had a balanced accuracy of 81.2%, a sensitivity of 87.24% and a specificity of 75.20%. This in silico scheme offers promise as a first step in ranking thousands of substances as part of a prioritization approach for genotoxicity.