ATARI試験：ARID1Aの損失または損失なしの婦人科がんのオラパリブと組み合わせたATR阻害剤（ENGOT/GYN1/NCRI）

背景：ARID1A（タンパク質1Aを含む豊富なインタラクティブドメイン）機能喪失変異が、透明な細胞癌などの希少サブタイプを含む婦人科癌で報告されています。前臨床研究では、ARID1A変異癌はATR阻害に対する感受性を示す一方、ARID1A変異のない腫瘍は、ポリADPリボースポリメラーゼ（PARP）阻害剤と組み合わせて、運動失調毛膜およびRad3関連（ATR）阻害剤に敏感である可能性があることが示されています。 主要な目的：ATR阻害剤、CeralaSertibが単一の薬剤として、およびARID1A「損失」および「損失なし」の透明細胞癌およびその他の再発婦人科癌患者において、PARP阻害剤Olaparibと組み合わせて臨床活性を持っているかどうかを判断する。 研究仮説：ARID1A卵巣または子宮内膜のARID1A欠損透cle細胞癌はATR阻害に敏感ですが、ATRとPARP阻害の組み合わせは、ARID1Aの状態に関係なく、他の婦人科腫瘍で活性があります。 試行設計：ATARI（ENGOT/GYN1/NCRI）は、Multicenter、International、Proof of Concept、Phase II、並列コホートトライアルであり、ARID1A層状婦人科がんのOlaparibと組み合わせて、CeralaSertib活性を単一の薬剤として評価しています。ARID1A損失を伴う再発性卵巣/子宮内膜顕著な細胞癌の患者は、CeralaSertib単剤療法（コホート1A）を受けます。再発した卵巣/子宮内膜透過性細胞癌患者（Cohort 2）または他の組織学的サブタイプの患者（子宮内膜、癌肉腫、子宮頸）（コホート3）が併用療法を受けます（Olaparib/Ceralasertib）。治療は疾患の進行まで続きます。 主要な包含/除外基準：組織学的に再発性透析細胞（卵巣、子宮内膜、または子宮内膜症に関連する）、子宮内膜（卵巣、子宮内膜、または子宮内膜症関連）、子宮頸部（腺癌または扁平上皮）、またはカルシノサルム腫（卵巣または内膜）の患者（卵巣または扁平上皮）の患者。前の全身性抗がん療法以降、試験前に測定可能な（RECIST V1.1）放射線疾患の進行の証拠を持つ前のプラチナ1以上の後に進行する患者は適格です。以前のATRまたはPARP阻害剤治療は許容されません。 プライマリエンドポイント：全体的な全体的な客観的応答率（Recist v1.1）。 サンプルサイズ：最低40と最大116。 発生を完了し、結果を提示するための推定日：2022年の第2四半期までに発生が完了すると予想され、2022年の第4四半期までに結果の報告。 試用登録番号：NCT0405269。

BACKGROUND: ARID1A (AT-rich interactive domain containing protein 1A) loss-of-function mutations have been reported in gynecological cancers, including rarer subtypes such as clear cell carcinoma. Preclinical studies indicate that ARID1A mutant cancers display sensitivity to ATR inhibition while tumors without ARID1A mutations may be sensitive to Ataxia telangiectasia and Rad3 related (ATR) inhibitors in combination with poly-ADP ribose polymerase (PARP) inhibitors. PRIMARY OBJECTIVE: To determine whether the ATR inhibitor, ceralasertib, has clinical activity as a single agent and in combination with the PARP inhibitor, olaparib, in patients with ARID1A 'loss' and 'no loss' clear cell carcinomas and other relapsed gynecological cancers. STUDY HYPOTHESIS: ARID1A deficient clear cell carcinoma of the ovary or endometrium is sensitive to ATR inhibition, while the combination of ATR and PARP inhibition has activity in other gynecological tumors, irrespective of ARID1A status. TRIAL DESIGN: ATARI (ENGOT/GYN1/NCRI) is a multicenter, international, proof-of-concept, phase II, parallel cohort trial assessing ceralasertib activity as a single agent and in combination with olaparib in ARID1A stratified gynecological cancers. Patients with relapsed ovarian/endometrial clear cell carcinoma with ARID1A loss will receive ceralasertib monotherapy (cohort 1A). Relapsed ovarian/endometrial clear cell carcinoma patients with no ARID1A loss (cohort 2) or patients with other histological subtypes (endometrioid, carcinosarcoma, cervical) (cohort 3) will receive combination therapy (olaparib/ceralasertib). Treatment will continue until disease progression. MAJOR INCLUSION/EXCLUSION CRITERIA: Patients with histologically confirmed recurrent clear cell (ovarian, endometrial, or endometriosis related), endometrioid (ovarian, endometrial, or endometriosis related), cervical (adenocarcinomas or squamous), or carcinosarcomas (ovarian or endometrial) are eligible. Patients progressing after ≥1 prior platinum with evidence of measurable (RECIST v1.1) radiological disease progression since last systemic anticancer therapy and prior to trial entry are eligible. Previous ATR or PARP inhibitor treatment is not permissible. PRIMARY ENDPOINT: Best overall objective response rate (RECIST v1.1). SAMPLE SIZE: A minimum of 40 and a maximum of 116. ESTIMATED DATES FOR COMPLETING ACCRUAL AND PRESENTING RESULTS: Accrual is anticipated to be complete by the second quarter of 2022, with reporting of results by the fourth quarter of 2022. Overall accrual targets and reporting timelines are dependent on individual cohort progression to stage 2. TRIAL REGISTRATION NUMBER: NCT0405269.