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背景：TP0473292（TS-161の有効成分）は、うつ病患者の治療のために開発されている新規代謝性グルタミン酸（MGLU）2/3受容体拮抗薬のプロドラッグです。この研究では、健康な被験者に経口投与されたTS-161の安全性、忍容性、および薬物動態を評価しました。 方法：これは、ヒューマン初の、フェーズ1、無作為化、二重盲検、プラセボ制御、単一のアッシング用量（15-400 mg TS-161）および10日間の多重アッシング用量（50-150 mgでしたTS-161）2019年6月から2020年2月までに実施された健康な被験者の研究。プロドラッグとその代謝物の血漿および尿濃度、および有効代謝物TP0178894の脳脊髄液（CSF）濃度は、またはまたはまたは投与の後の薬物動態学的プロティブを評価するために測定しました。TS-161の。 結果：単一および複数の用量に続いて、TP0473292はアクティブな代謝物TP0178894に広く変換されました。TP0178894の血漿濃度は、投与後5時間以内にピーク（CMAX）に達し、T1/2 <13時間で減少しました。TP0178894の血漿曝露は、用量の増加とともに増加しました。TP0178894はCSFに浸透し、100 mgの単回投与で9.892 ng/mlのCMAXに達しました。研究中に暴露関連の発生率を示した最も頻繁に観察される有害事象は、吐き気、嘔吐、めまいでした。 結論：MGLU2/3受容体拮抗薬プロドラッグTP0473292は安全で忍容性が高いため、予想される薬理学的効果を発揮するために十分なCSF浸透を伴う活性な代謝産物TP0178894に広範囲に変換されているヒトでは経口バイオアベイティーがあり、さらに臨床開発候補の有望な候補であるうつ病患者の治療において。
背景：TP0473292（TS-161の有効成分）は、うつ病患者の治療のために開発されている新規代謝性グルタミン酸（MGLU）2/3受容体拮抗薬のプロドラッグです。この研究では、健康な被験者に経口投与されたTS-161の安全性、忍容性、および薬物動態を評価しました。 方法：これは、ヒューマン初の、フェーズ1、無作為化、二重盲検、プラセボ制御、単一のアッシング用量（15-400 mg TS-161）および10日間の多重アッシング用量（50-150 mgでしたTS-161）2019年6月から2020年2月までに実施された健康な被験者の研究。プロドラッグとその代謝物の血漿および尿濃度、および有効代謝物TP0178894の脳脊髄液（CSF）濃度は、またはまたはまたは投与の後の薬物動態学的プロティブを評価するために測定しました。TS-161の。 結果：単一および複数の用量に続いて、TP0473292はアクティブな代謝物TP0178894に広く変換されました。TP0178894の血漿濃度は、投与後5時間以内にピーク（CMAX）に達し、T1/2 <13時間で減少しました。TP0178894の血漿曝露は、用量の増加とともに増加しました。TP0178894はCSFに浸透し、100 mgの単回投与で9.892 ng/mlのCMAXに達しました。研究中に暴露関連の発生率を示した最も頻繁に観察される有害事象は、吐き気、嘔吐、めまいでした。 結論：MGLU2/3受容体拮抗薬プロドラッグTP0473292は安全で忍容性が高いため、予想される薬理学的効果を発揮するために十分なCSF浸透を伴う活性な代謝産物TP0178894に広範囲に変換されているヒトでは経口バイオアベイティーがあり、さらに臨床開発候補の有望な候補であるうつ病患者の治療において。
BACKGROUND: TP0473292 (the active ingredient of TS-161) is a prodrug of a novel metabotropic glutamate (mGlu) 2/3 receptor antagonist being developed for the treatment of patients with depression. This study evaluated the safety, tolerability, and pharmacokinetics of orally administered TS-161 in healthy subjects. METHODS: This was a first-in-human, phase 1, randomized, double-blind, placebo-controlled, single-ascending dose (15-400 mg TS-161) and 10-day multiple-ascending dose (50-150 mg TS-161) study in healthy subjects, conducted from June 2019 through February 2020. Plasma and urine concentrations of the prodrug and its metabolites, and cerebrospinal fluid (CSF) concentrations of the active metabolite TP0178894 were measured to evaluate the pharmacokinetic profiles after oral administration of TS-161. RESULTS: Following single and multiple doses, TP0473292 was extensively converted into its active metabolite TP0178894. Plasma concentrations of TP0178894 reached peak (Cmax) within 5 hours post dose and declined with a t1/2 <13 hours. Plasma exposures of TP0178894 increased with increasing dose. TP0178894 penetrated into CSF and reached a Cmax of 9.892 ng/mL at a single dose of 100 mg, which was comparable with IC50 values of antagonist activity at mGlu2/3 receptors. The most frequently observed adverse events that showed exposure-related incidence during the study were nausea, vomiting, and dizziness. CONCLUSIONS: The mGlu2/3 receptor antagonist prodrug TP0473292 is safe and well-tolerated, is orally bioavailable in humans with extensive conversion into the active metabolite TP0178894 with sufficient CSF penetration to exert the anticipated pharmacological effects, and is a promising candidate for further clinical development in treatment of patients with depression.
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