新規ヒスタミンH2受容体アゴニストの心臓効果

統合的アプローチでは、ヒトH2受容体（H2-TGマウス）と同腹型野生型（WT）コントロールマウスを過剰発現するマウスの心臓に、最近公開された新規H2受容体アゴニストの心臓効果を研究し、孤立した電気駆動筋筋肉の調製物を研究しました。心臓手術を受けている患者。私たちの実験条件下では、H2受容体アゴニストUR-PO563、UR-MB-158、およびUR-MB-159は、それぞれ8.27、9.38、および8.28のPEC50値を持つH2-TGマウスからの左心房の収縮力を増加させました。しかし、WTマウスではありません。同様に、UR-PO563、UR-MB-158、およびUR-MB-159は、それぞれ9.01、9.24、および7.91のPEC50値を持つH2-TGマウスの右心房の鼓動率を増加させましたが、WTマウスからは増加しませんでした。これらの効果は、H2受容体拮抗薬であるファモチジンによって拮抗することができます。UR-PO563（1 µm）は、WTマウスではなく、H2-TGからのLangendorff浸透心臓の収縮力を増加させました。同様に、UR-PO563、UR-MB-158、またはUR-MB-159は、H2-TGマウスの心エコー検査で左心室駆出率を増加させました。最後に、UR-PO563は、孤立したヒト右心房筋肉における収縮の力を増加させました。H2-TGマウスにおけるUR-PO563の収縮効果には、ホスホランバンのリン酸化状態の増加が伴いました。要約すると、ここでは、in vitroおよびin vivoでヒトの心臓H2受容体を機能的に刺激する最近開発された3つのアゴニストをここで報告します。これらの化合物は、血液脳関門を通過できない、または患者のうっ血性心不全を治療するのに役立つと同時に適用された受容体拮抗薬によって心臓効果がブロックされる場合、神経障害を治療するためのメリットがあるかもしれないと推測します。重要な声明：最近、アルツハイマー病の可能な治療オプションとして、ヒスタミンH2受容体（H2R）アゴニストの新世代が開発されました。ここでは、これらの新規H2Rアゴニストの心（サイド）効果の可能性が評価されています。

In an integrative approach, we studied cardiac effects of recently published novel H2 receptor agonists in the heart of mice that overexpress the human H2 receptor (H2-TG mice) and littermate wild type (WT) control mice and in isolated electrically driven muscle preparations from patients undergoing cardiac surgery. Under our experimental conditions, the H2 receptor agonists UR-Po563, UR-MB-158, and UR-MB-159 increased force of contraction in left atrium from H2-TG mice with pEC50 values of 8.27, 9.38, and 8.28, respectively, but not in WT mice. Likewise, UR-Po563, UR-MB-158, and UR-MB-159 increased the beating rate in right atrium from H2-TG mice with pEC50 values of 9.01, 9.24, and 7.91, respectively, but not from WT mice. These effects could be antagonized by famotidine, a H2 receptor antagonist. UR-Po563 (1 µM) increased force of contraction in Langendorff-perfused hearts from H2-TG but not WT mice. Similarly, UR-Po563, UR-MB-158, or UR-MB-159 increased the left ventricular ejection fraction in echocardiography of H2-TG mice. Finally, UR-Po563 increased force of contraction in isolated human right atrial muscle strips. The contractile effects of UR-Po563 in H2-TG mice were accompanied by an increase in the phosphorylation state of phospholamban. In summary, we report here three recently developed agonists functionally stimulating human cardiac H2 receptors in vitro and in vivo. We speculate that these compounds might be of some merit to treat neurologic disorders if their cardiac effects are blocked by concomitantly applied receptor antagonists that cannot pass through the blood-brain barrier or might be useful to treat congestive heart failure in patients. SIGNIFICANCE STATEMENT: Recently, a new generation of histamine H2 receptor (H2R) agonists has been developed as possible treatment option for Alzheimer's disease. Here, possible cardiac (side) effects of these novel H2R agonists have been evaluated.