ロムスチンとニムスチンは、後天性テモゾロミド抵抗性を伴う膠芽腫モデルに対して効率的な抗腫瘍効果を発揮します

膠芽腫（GBM）は、継続的な治療後にテモゾロミド（TMZ）に対する耐性を獲得し、TMZ耐性GBM（TMZ-R-GBM）として再発することがよくあります。Lomustine（CCNU）およびNimustine（ACNU）は、TMZの前にGBMに対する標準的な治療薬として以前に使用されていたが、TMZ-R-GBMのサルベージ療法に使用されることがありました。ただし、それらの有効性はまだ徹底的に検討されていません。したがって、TMZ-R-GBMに対するCCNUとACNUの抗腫瘍効果を調査しました。TMZ-R-GBMのモデルとして、ヒトGBM細胞株（U87、U251MG、およびU343MG）のTMZ耐性クローンが、連続TMZ処理下での各GBM細胞の培養によって確立され（TMZ-R細胞）、TMZ、CCNU、またはACNUに対する抗腫瘍効果は、vIVに存在しました。その結果、各薬物の投与後、すべてのTMZ-R細胞で成長停止とアポトーシスがトリガーされましたが、TMZ-R細胞に対するTMZの抗腫瘍効果は親細胞の抗腫瘍効果と比較して有意に減少しましたが、CCNUとACNUはTMZ-Rcellsと同様に親細胞と同様に効率的な抗腫瘍効果を示しました。また、TMZ-R細胞のTMZ耐性がDNA損傷応答の開始時に調節されたことも実証されました。さらに、マウスの生存率は、CCNUまたはACNUによる全身治療により有意に延長されましたが、TMZ-R細胞の着床後のTMZではなく有意に延長されました。これらの発見は、CCNUまたはACNUがTMZ-R-GBMに対するサルベージ治療の治療薬として役立つ可能性があることを示唆しています。

Glioblastomas (GBM) often acquire resistance against temozolomide (TMZ) after continuous treatment and recur as TMZ-resistant GBM (TMZ-R-GBM). Lomustine (CCNU) and nimustine (ACNU), which were previously used as standard therapeutic agents against GBM before TMZ, have occasionally been used for the salvage therapy of TMZ-R-GBM; however, their efficacy has not yet been thoroughly examined. Therefore, we investigated the antitumor effects of CCNU and ACNU against TMZ-R-GBM. As a model of TMZ-R-GBM, TMZ resistant clones of human GBM cell lines (U87, U251MG, and U343MG) were established (TMZ-R-cells) by the culture of each GBM cells under continuous TMZ treatment, and the antitumor effects of TMZ, CCNU, or ACNU against these cells were analyzed in vitro and in vivo. As a result, although growth arrest and apoptosis were triggered in all TMZ-R-cells after the administration of each drug, the antitumor effects of TMZ against TMZ-R-cells were significantly reduced compared to those of parental cells, whereas CCNU and ACNU demonstrated efficient antitumor effects on TMZ-R-cells as well as parental cells. It was also demonstrated that TMZ resistance of TMZ-R-cells was regulated at the initiation of DNA damage response. Furthermore, survival in mice was significantly prolonged by systemic treatment with CCNU or ACNU but not TMZ after implantation of TMZ-R-cells. These findings suggest that CCNU or ACNU may serve as a therapeutic agent in salvage treatment against TMZ-R-GBM.