異なる哺乳類の系統におけるネクロプロトーシス経路の収束喪失は、ウイルス対策を形作る

プログラムされた細胞死は、生物のライフサイクルにおける重要なプロセスです。プログラムされた壊死の進化形態である壊死は、病原体感染細胞を殺すことにより、自然免疫応答に寄与します。このウイルスホスト相互作用経路は、2つの成分を中心に組織されています：受容体相互作用プロテインキナーゼ3（RIPK3）は、混合系統キナーゼ様タンパク質（MLKL）を動員およびリン酸化し、細胞原性血漿膜破裂と細胞死を誘導します。重大なことに、ウイルスゲノムにおけるネクロプレトーシス阻害剤の存在は、重要な宿主防御メカニズムとしてネクロトーシスを検証します。ここでは、異なる哺乳類の系統で、RIPK3やMLKLなどのネクロプトーシスの中央成分が削除されているか、変異を不活性化することを示すことを直感的に示しています。セタシスとレポリドのすべての研究された種で、フレームシフトまたは早期停止コドンが観察されます。Carnivoresのゲノムでは、MLKL遺伝子が削除され、AfrotheriaとRodentiaの少数の種では、RIPK3および/またはMLKLでは、早期停止コドンが観察されます。興味深いことに、自然に感染するポックスウイルスにおけるレポリドのネクロプトーシスの破壊と、E3様ホモログ（ネクロトーシス阻害の原因）のN末端ドメインの欠如との間に強い相関があることがわかりました。全体として、我々の研究は、哺乳類のネクロプロス症の分子進化に関する最初の包括的な絵を提供します。哺乳類の進化中のネクロプロス症の喪失は、種適応のための遺伝子/経路喪失の重要性を強調し、正常な哺乳類の発達にはネクロトーシスが必要ないことを示唆しています。さらに、この研究は、ポックスウイルスとその宿主との共進化的関係を強調し、ウイルスの進化を形作る際の宿主適応の役割を強調しています。

Programmed cell death is a vital process in the life cycle of organisms. Necroptosis, an evolutionary form of programmed necrosis, contributes to the innate immune response by killing pathogen-infected cells. This virus-host interaction pathway is organized around two components: the receptor-interacting protein kinase 3 (RIPK3), which recruits and phosphorylates the mixed lineage kinase-like protein (MLKL), inducing cellular plasma membrane rupture and cell death. Critically, the presence of necroptotic inhibitors in viral genomes validates necroptosis as an important host defense mechanism. Here, we show, counterintuitively, that in different mammalian lineages, central components of necroptosis, such as RIPK3 and MLKL, are deleted or display inactivating mutations. Frameshifts or premature stop codons are observed in all the studied species of cetaceans and leporids. In carnivores' genomes, the MLKL gene is deleted, while in a small number of species from afrotheria and rodentia premature stop codons are observed in RIPK3 and/or MLKL. Interestingly, we also found a strong correlation between the disruption of necroptosis in leporids and cetaceans and the absence of the N-terminal domain of E3-like homologs (responsible for necroptosis inhibition) in their naturally infecting poxviruses. Overall, our study provides the first comprehensive picture of the molecular evolution of necroptosis in mammals. The loss of necroptosis multiple times during mammalian evolution highlights the importance of gene/pathway loss for species adaptation and suggests that necroptosis is not required for normal mammalian development. Moreover, this study highlights a co-evolutionary relationship between poxviruses and their hosts, emphasizing the role of host adaptation in shaping virus evolution.