PAN-RAF阻害剤LY3009120は、RAS変異を伴う急性骨髄性白血病において、低用量のシタラビンとは非常に相乗的ですが、アザシチジンではありません

Ras Oncogenesの変化は、急性骨髄性白血病（AML）を含むさまざまな種類の癌に関係しています。現在、結果が悪いにもかかわらずRAS変異AML患者の標的療法はないことを考慮すると、RAFはAMLの潜在的な標的である可能性があります。この研究では、最初にAML細胞株におけるさまざまなMAPK阻害剤の有効性を分析しました。PAN-RAF阻害剤であるLY3009120は、RAS変異AML細胞株の細胞生存率を有意に減少させることがわかりました。次に、LY3009120のシタラビンまたはアザシチジンのいずれかの相乗効果を調査しました。低用量シタラビンとLY3009120の組み合わせは、NRAS変異HL-60細胞とKRAS変異NB4細胞に相乗効果を示したことがわかりました。この効果は、PAN-RAF阻害剤LY3009120のRAS変異のために特異的に発生する細胞毒性応答とともに、リン酸化MEKおよびERKの減少による増殖の減少、アポトーシスの誘導、および細胞成長停止によって引き起こされました。さらに、低用量シタラビンおよびLY3009120による併用治療により、原発性AML細胞のアポトーシスが増加したことが確認されました。我々の発見は、PAN-RAF阻害剤LY3009120および低用量シタラビンとの併用療法が、RAS変異AMLの有望な治療戦略である可能性があることを示しています。

Alterations in RAS oncogenes have been implicated in various types of cancer, including acute myeloid leukemia (AML). Considering that currently, there are no targeted therapies for patients with RAS-mutated AML despite the poor outcomes, RAF may be a potential target for AML. In this study, we first analyzed the efficacy of different MAPK inhibitors in AML cell lines. We found that LY3009120, a pan-RAF inhibitor, significantly decreased cell survival in RAS-mutated AML cell lines. We then investigated the synergistic effects of LY3009120 with either cytarabine or azacitidine. We found that the combination of low-dose cytarabine and LY3009120 showed a synergistic effect in NRAS-mutated HL-60 cells and KRAS-mutated NB4 cells. This effect was caused by a decrease in proliferation, induction of apoptosis, and cell growth arrest through a decrease in phosphorylated MEK and ERK along with a cytotoxic response occurring specifically for the RAS mutation of the pan-RAF inhibitor LY3009120. In addition, we confirmed that combination treatment with low-dose cytarabine and LY3009120 led to an increase in apoptosis in primary AML cells. Our findings indicate that combination therapy with pan-RAF inhibitor LY3009120 and low-dose cytarabine may be a promising treatment strategy for RAS-mutated AML.