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キメラ抗原受容体T細胞（CAR-T）療法は、血液性悪性腫瘍の根絶に大きな成功を示しています。しかし、この成功は、腫瘍微小環境（TME）におけるCAR-T細胞の浸潤と持続が限られているため、固形腫瘍にまだ外挿されていません。この研究では、新しい抗CD70 SCFVをスクリーニングし、in vitroおよびin vivoの両方でCD70+腎癌細胞（RCC）に対して効果的な抗腫瘍機能を示したCD70 CAR-T細胞を生成しました。さらに、効果を評価し、ヒトRCC細胞に由来するマウス異種移植片モデルをPARPIに投与することにより、CAR-T細胞免疫療法におけるPARP阻害剤（PARPI）の分子メカニズムを調査しました。PARPIによる治療は、CAR-T細胞の動員とTMEの免疫抑制の調節を促進するケモカイン環境を刺激することにより、Car-T細胞浸潤を促進しました。さらに、我々のデータは、PARPIがCGASスチング経路を活性化することによりTMEを調節し、それにより免疫刺激シグナル伝達のバランスを変更し、低用量CAR-T細胞治療を可能にして効果的な腫瘍回帰を誘発することを示しています。これらのデータは、RCCに対するCD70 CAR-T細胞治療戦略の適用と、DNA損傷反応と抗腫瘍CAR-T細胞療法の標的との間のクロストークを示しています。これらの発見は、RCCのCAR-T細胞療法におけるパルピのメカニズムに関する洞察を提供し、固形腫瘍におけるCAR-T細胞療法の有望なアジュバント治療戦略を示唆しています。
キメラ抗原受容体T細胞（CAR-T）療法は、血液性悪性腫瘍の根絶に大きな成功を示しています。しかし、この成功は、腫瘍微小環境（TME）におけるCAR-T細胞の浸潤と持続が限られているため、固形腫瘍にまだ外挿されていません。この研究では、新しい抗CD70 SCFVをスクリーニングし、in vitroおよびin vivoの両方でCD70+腎癌細胞（RCC）に対して効果的な抗腫瘍機能を示したCD70 CAR-T細胞を生成しました。さらに、効果を評価し、ヒトRCC細胞に由来するマウス異種移植片モデルをPARPIに投与することにより、CAR-T細胞免疫療法におけるPARP阻害剤（PARPI）の分子メカニズムを調査しました。PARPIによる治療は、CAR-T細胞の動員とTMEの免疫抑制の調節を促進するケモカイン環境を刺激することにより、Car-T細胞浸潤を促進しました。さらに、我々のデータは、PARPIがCGASスチング経路を活性化することによりTMEを調節し、それにより免疫刺激シグナル伝達のバランスを変更し、低用量CAR-T細胞治療を可能にして効果的な腫瘍回帰を誘発することを示しています。これらのデータは、RCCに対するCD70 CAR-T細胞治療戦略の適用と、DNA損傷反応と抗腫瘍CAR-T細胞療法の標的との間のクロストークを示しています。これらの発見は、RCCのCAR-T細胞療法におけるパルピのメカニズムに関する洞察を提供し、固形腫瘍におけるCAR-T細胞療法の有望なアジュバント治療戦略を示唆しています。
Chimeric antigen receptor T-cell (CAR-T) therapy has shown tremendous success in eradicating hematologic malignancies. However, this success has not yet been extrapolated to solid tumors due to the limited infiltration and persistence of CAR-T cells in the tumor microenvironment (TME). In this study, we screened a novel anti-CD70 scFv and generated CD70 CAR-T cells that showed effective antitumor functions against CD70+ renal carcinoma cells (RCCs) both in vitro and in vivo. We further evaluated the effect and explored the molecular mechanism of a PARP inhibitor (PARPi) in CAR-T cell immunotherapy by administering the PARPi to mouse xenografts model derived from human RCC cells. Treatment with the PARPi promoted CAR-T cell infiltration by stimulating a chemokine milieu that promoted CAR-T cell recruitment and the modulation of immunosuppression in the TME. Moreover, our data demonstrate that PARPi modulates the TME by activating the cGAS-STING pathway, thereby altering the balance of immunostimulatory signaling and enabling low-dose CAR-T cell treatment to induce effective tumor regression. These data demonstrate the application of CD70 CAR-T cell therapeutic strategies for RCC and the cross-talk between targeting DNA damage responses and antitumor CAR-T cell therapy. These findings provide insight into the mechanisms of PARPis in CAR-T cell therapy for RCC and suggest a promising adjuvant therapeutic strategy for CAR-T cell therapy in solid tumors.
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