異なるCDK6複合体は、CDK4/6阻害剤および分解剤に対する腫瘍細胞反応を決定します

CDK4/6阻害剤（CDK4/6i）は転移性乳がんに効果的ですが、他のほとんどの腫瘍タイプでしか効果的ではありません。ここでは、低いCDK6を発現する腫瘍はCDK4機能に依存しており、CDK4/6iに非常に敏感であることを示しています。対照的に、CDK4とCDK6の両方を発現する腫瘍細胞は、細胞周期の進行を確保するためにCDK6への依存度を高めています。CDK4/6iおよびCDK4/6の分解器は、CDK6が非常に熱的に不安定であり、HSP90/CDC37複合体と強く関連する腫瘍でCDK6を選択的に強く結合および阻害することを発見しました。対照的に、CDK4/6IおよびCDK4/6分解器は、これらの細胞のCDK6への結合が弱いため、熱安定性CDK6を発現する腫瘍細胞に拮抗するのに効果的ではありません。したがって、CDK4/6IおよびCDK4/6i由来の分解者に対する固有の耐性の一般的なメカニズムと、CDK4/6i耐性の熱安定性のCDK6を癌治療薬として標的とする新規阻害剤の必要性を明らかにします。

CDK4/6 inhibitors (CDK4/6i) are effective in metastatic breast cancer, but they have been only modestly effective in most other tumor types. Here we show that tumors expressing low CDK6 rely on CDK4 function, and are exquisitely sensitive to CDK4/6i. In contrast, tumor cells expressing both CDK4 and CDK6 have increased reliance on CDK6 to ensure cell cycle progression. We discovered that CDK4/6i and CDK4/6 degraders potently bind and inhibit CDK6 selectively in tumors in which CDK6 is highly thermo-unstable and strongly associated with the HSP90/CDC37 complex. In contrast, CDK4/6i and CDK4/6 degraders are ineffective in antagonizing tumor cells expressing thermostable CDK6, due to their weaker binding to CDK6 in these cells. Thus, we uncover a general mechanism of intrinsic resistance to CDK4/6i and CDK4/6i-derived degraders and the need for novel inhibitors targeting the CDK4/6i-resistant, thermostable form of CDK6 for application as cancer therapeutics.