自然に発生するFXRアゴニストであるAlisol B 23-アセテートは、腎虚血再灌流障害から保護します

リガンド活性化核受容体であるファルネソイドX受容体（FXR）は、腎機能の調節において極めて重要な役割を果たします。その特定のアゴニストによるFXRの活性化は、急性腎障害（AKI）を伴う動物に腎保護作用を発揮します。本研究では、腎虚血再灌流障害の治療薬としての可能性を備えたFXRの自然に発生するアゴニストを特定することを目指しました。in vitroおよびin vivo FXRの活性化は、デュアルルシフェラーゼアッセイ、ドッキング分析、部位指向の突然変異誘発、および腎臓トランスクリプトーム分析全体によって決定されました。野生型（WT）およびFXRノックアウト（FXR - / - ）マウスを使用して、腎虚血再灌流損傷（IRI）に対する潜在的なFXRアゴニストの効果を決定しました。よく知られている伝統的な漢方薬であるAlismatis Rhizomaから抽出された主要な活性トリテルペノイドであるAlisol B 23-アセテート（ABA）は、腎FXRを活性化し、マウス腎臓のFXR下流遺伝子発現を誘導できることがわかりました。ABA治療は、WTマウスでは腎虚血再灌流誘発AKIを著しく減衰させましたが、FXR - / - マウスでは誘発されませんでした。我々の結果は、ABAが腎FXRを活性化して、虚血再灌流障害誘発性AKIに対する腎保護を行うことができることを示しています。したがって、ABAは、本研究では、虚血性AKI.New＆Noteworsyの治療における潜在的な治療薬を表している可能性があります。既知の伝統的な漢方薬アリスマティスRhizomaは、腎機能の改善、腎尿細管アポトーシスの減少、改善された酸化ストレス、抑制された炎症因子発現に反映されるように、FXR依存的に虚血性急性腎障害（AKI）から保護します。したがって、ABAは、将来のAKIの治療における新しい治療薬として大きな可能性を秘めている可能性があります。

The ligand-activated nuclear receptor, farnesoid X receptor (FXR), plays a pivotal role in regulating renal function. Activation of FXR by its specific agonists exerts renoprotective action in animals with acute kidney injury (AKI). In the present study, we aimed to identify naturally occurring agonists of FXR with potential as therapeutic agents in renal ischemia-reperfusion injury. In vitro and in vivo FXR activation was determined by a dual-luciferase assay, docking analysis, site-directed mutagenesis, and whole kidney transcriptome analysis. Wild-type (WT) and FXR knockout (FXR-/-) mice were used to determine the effect of potential FXR agonist on renal ischemia-reperfusion injury (IRI). We found that alisol B 23-acetate (ABA), a major active triterpenoid extracted from Alismatis rhizoma, a well-known traditional Chinese medicine, can activate renal FXR and induce FXR downstream gene expression in mouse kidney. ABA treatment significantly attenuated renal ischemia-reperfusion-induced AKI in WT mice but not in FXR-/- mice. Our results demonstrate that ABA can activate renal FXR to exert renoprotection against ischemia-reperfusion injury-induced AKI. Therefore, ABA may represent a potential therapeutic agent in the treatment of ischemic AKI.NEW & NOTEWORTHY In the present study, we found that alisol B 23-acetate (ABA), an identified natural farnesoid X receptor (FXR) agonist from the well-known traditional Chinese medicine Alismatis rhizoma, protects against ischemic acute kidney injury (AKI) in an FXR-dependent manner, as reflected by improved renal function, reduced renal tubular apoptosis, ameliorated oxidative stress, and suppressed inflammatory factor expression. Therefore, ABA may have great potential as a novel therapeutic agent in the treatment of AKI in the future.