ROS1+ NSCLCにおけるタレトリクチニブ（AB-106/DS-6051B）の有効性：米国と日本のフェーズ1研究の更新されたプール分析

はじめに：Taletrectinib（AB-106/DS-6051B）は、経口、強力な選択的ROS1およびPAN-NTRKチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）です。前臨床的に、TaletrectinibはROS1 G2032R溶媒溶媒変異に対する活性を持っています。 方法：米国（U101、NCT0279433）および日本（J102、NCT02675491）で実施された2つのフェーズ1研究に登録されたROS1+ NSCLCの患者は、固形腫瘍バージョンバージョン1.1の応答評価基準により客観的応答率（ORR）を分析しました。自由な生存と安全。 結果：登録された合計61人の患者のうち、ROS1+ NSCLCの合計22人の患者が分析されました。タレトリチニブは、用量エスカレーションスキーマの一部として、400 mg、600 mg、800 mg、および1200 mg、1日2回、1日2回400 mgの経口投与で投与されました。データのカットオフは2020年8月19日でした。22人の患者全員の追跡期間の中央値は14.9ヶ月でした（95％信頼区間[CI]：4.1-33.8）。ROS1+の合計18人の患者は、反応のために評価可能でした。ROS1 TKI-Naive患者の確認済みORR（n = 9）は66.7％（95％CI：35.4-87.9）で、疾患制御率は100％（70.1-100）でした。Crizotinib前処理患者の確認済みORR（n = 6）は33.3％（95％CI：9.7-70.0）で、疾患制御率は88.3％（95％CI：443.6-97.0）でした。ROS1 Tki-Naive患者の生存率の中央値（n = 11）は、29.1か月（95％CI：2.6-NOT-NOT-NOT-NOT-NOT-NOT-NOT-NOT）（95％CI：1.5-Notに達しました）は、クリゾチン症のみの患者のみでした（1.5-Notに達しました）。n = 8）。最も一般的な治療関連の有害事象は、アラニントランスアミナーゼの上昇（72.7％）、アスパラギン酸トランスアミナーゼ上昇（72.7％）、吐き気（50.0％）、および下痢（50.0％）でした。グレード3以上の有害事象は、アラニントランスアミナーゼの上昇（18.2％）、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（9.1％）、および下痢（4.5％）でした。 結論：Taletrectinib（AB106/DS6051B）は、ROS1 TKI-NAIVEまたはCRIZOTINIB-REFRACTORYおよび管理可能な安全性プロファイルである進行ROS1+ NSCLC患者に有意義な臨床活性を持っています。

INTRODUCTION: Taletrectinib (AB-106/DS-6051b) is an oral, potent selective ROS1 and pan-NTRK tyrosine kinase inhibitor (TKI). Preclinically, taletrectinib has activity against ROS1 G2032R solvent-front mutation. METHODS: Patients with ROS1+ NSCLC enrolled into two phase 1 studies conducted in United States (U101, NCT02279433) and Japan (J102, NCT02675491) were analyzed for objective response rate (ORR) by the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1, progression-free survival, and safety. RESULTS: A total of 22 patients with ROS1+ NSCLC out of the total 61 patients enrolled were analyzed. Taletrectinib was given at the oral dose of 400 mg, 600 mg, 800 mg, and 1200 mg once daily and 400 mg twice daily as part of the dose-escalation schema. Data cutoff was August 19, 2020. Median follow-up time for all 22 patients was 14.9 months (95% confidence interval [CI]: 4.1-33.8). A total of 18 patients with ROS1+ were assessable for response. The confirmed ORR for ROS1 TKI-naive patients (N = 9) was 66.7% (95% CI: 35.4-87.9) with a disease control rate of 100% (70.1-100). The confirmed ORR for crizotinib pretreated patients (N = 6) was 33.3% (95% CI: 9.7-70.0) with a disease control rate of 88.3% (95% CI: 443.6-97.0). The median progression-free survival for ROS1 TKI-naive patients (N = 11) was 29.1 months (95% CI: 2.6-not reached) and 14.2 months (95% CI: 1.5-not reached) for crizotinib-refractory only patients (N = 8). The most common treatment-related adverse events were alanine transaminase elevations (72.7%), aspartate transaminase elevations (72.7%), nausea (50.0%), and diarrhea (50.0%). Grade 3 or higher adverse events were alanine transaminase elevations (18.2%), aspartate transaminase (9.1%), and diarrhea (4.5%). CONCLUSIONS: Taletrectinib (AB106/DS6051b) has a meaningful clinical activity in patients with advanced ROS1+ NSCLC who are ROS1 TKI-naive or crizotinib-refractory and a manageable safety profile.