癌または静脈血栓塞栓症（VTE）関連の死亡率と罹患率の罹患率と罹患率に対する癌の検査の効果

背景: 静脈血栓塞栓症 (VTE) は、深部静脈血栓症 (DVT) と肺塞栓症 (PE) の 2 つの病態の総称です。VTE 患者の一部は、基礎にある、または直接の素因となる危険因子を持たず、VTE は非誘発性と呼ばれます。非誘発性 VTE は、基礎にある悪性腫瘍の最初の臨床症状であることが多いです。このことから、非誘発性 VTE 患者は基礎にある癌の検査を受けるべきかどうかという疑問が生じています。VTE の治療は癌患者と非癌患者で異なり、正しい診断により、患者は VTE の再発やさらなる罹患を防ぐために最適な治療を受けることができます。さらに、早期段階での適切な癌診断により、癌の進行リスクを回避し、癌関連の死亡率と罹患率の改善につながる可能性があります。これは、2015年に最初に公開されたレビューの3回目の更新です。目的: 誘発されないVTE（下肢のDVTまたはPE）の初発患者における未診断の癌の検査が、癌またはVTE関連の死亡率および罹患率の低減に有効であるかどうかを判断し、治療可能な癌を早期に特定するのに最適な癌検査を特定すること。検索方法: Cochrane Vascular Information Specialistが、Cochrane Vascular Specialised Register、CENTRAL、MEDLINE、Embase、CINAHLデータベース、および世界保健機関国際臨床試験登録プラットフォームとClinicalTrials.govの試験登録を2021年5月5日まで検索しました。また、追加の研究を特定するために参考文献の確認も行いました。選択基準: 誘発されないVTEの患者が癌を特定するための特定の検査を受けるように割り当てられた、または臨床的に適応のある検査のみであるランダム化試験と準ランダム化試験が組み入れの対象となりました。データ収集と分析: 2名のレビュー著者が独立して研究を選択し、バイアスのリスクを評価し、データを抽出しました。GRADE基準を用いてエビデンスの確実性を評価しました。意見の相違は話し合いで解決しました。主な関心対象アウトカムは、全死因死亡率、がん関連死亡率、VTE関連死亡率でした。主な結果: この2021年の更新では、新しい研究は特定されませんでした。合計で、1644人の参加者を対象とした4つの研究が含まれています。2つの研究では、コンピューター断層撮影（CT）スキャンを含む広範な検査と医師の裁量による検査の効果を比較し、他の2つの研究では、標準検査に加えて陽電子放出断層撮影（PET）/CTスキャンの効果を標準検査のみと比較しました。CTを含む広範な検査と医師の裁量による検査を比較した場合、GRADEに従って評価されたエビデンスの確実性は、バイアスのリスク（研究の早期終了）により低かったです。標準検査に PET/CT スキャンを加えた場合と標準検査のみの場合を比較した場合、検出バイアスのリスクがあるため、エビデンスの確実性は中程度でした。イベント数の少ない 1 件の研究で検出バイアスが存在したため、エビデンスの確実性はさらに低下しました。CT を含む広範な検査と医師の裁量による検査を比較した場合、2 件の研究の統合解析により、がん検査はがん関連死亡率に対する利益または利益なしのいずれかと一致していることが示されました (オッズ比 (OR) 0.49、95% 信頼区間 (CI) 0.15 ～ 1.67、参加者 396 人、研究 2 件、確実性の低いエビデンス)。1 件の研究 (参加者 201 人) では、全体的に、広範な検査を受けた参加者は対照群の参加者よりも診断時に悪性腫瘍が進行していないことが示されました。全体として、広範囲検査を受けたグループでがんと診断された参加者 13 人中 9 人が T1 または T2 ステージの悪性腫瘍であったのに対し、対照群でがんと診断された参加者 10 人中 2 人でした (OR 5.00、95% CI 1.05 ～ 23.76、確実性の低いエビデンス)。広範囲検査と医師の裁量による検査では、進行ステージの検出に明らかな差はありませんでした。広範囲検査を受けたグループでは 1 人の参加者が T3 ステージであったのに対し、対照群では 4 人の参加者でした (OR 0.25、95% CI 0.03 ～ 2.28、確実性の低いエビデンス)。さらに、広範囲検査を受けた参加者は、対照群よりも早く診断されました (平均: VTE の診断時からがんの診断まで、広範囲検査では 1 か月、医師の裁量による検査では 11.6 か月)。広範囲にわたる検査によって、基礎にあるがんの診断頻度は増加しませんでした (OR 1.32、95% CI 0.59 ～ 2.93、参加者 396 人、研究 2 件、確実性の低いエビデンス)。いずれの研究でも、全死亡率、VTE 関連の罹患率と死亡率、抗凝固療法の合併症、がん検査の副作用、参加者の満足度、生活の質は測定されていません。標準検査と PET/CT スクリーニングの併用と標準検査単独とを比較した場合、標準検査と PET/CT スクリーニングの併用は、全死亡率 (OR 1.22、95% CI 0.49 ～ 3.04、参加者 1248 人、研究 2 件、確実性は中程度のエビデンス)、がん関連死亡率 (OR 0.55、95% CI 0.20 ～ 1.52、参加者 1248 人、研究 2 件、確実性は中程度のエビデンス)、または VTE 関連罹患率 (OR 1.02、95% CI 0.48 ～ 2.17、参加者 854 人、研究 1 件、確実性は中程度のエビデンス) について、有益性がある場合と有益性がない場合のいずれかと一致していました。がんのステージに関しては、早期（OR 1.78、95% 0.51～6.17、参加者394名、研究1件、確実性の低いエビデンス）または進行期（OR 1.00、95% CI 0.14～7.17、参加者394名、研究1件、確実性の低いエビデンス）のがんの検出に関して明らかな差はなかった。基礎にあるがんの診断頻度にも明らかな差はなかった（OR 1.71、95% CI 0.91～3.20、参加者1248名、研究2件、確実性の中等度のエビデンス）。がん診断までの期間は、標準検査群で4.2か月、標準検査＋PET/CT群で4.0か月であった（P = 0.88）。いずれの研究でも、VTE関連死亡率、抗凝固療法の合併症、がん検査の副作用、参加者の満足度、生活の質は測定されなかった。著者の結論: 非誘発性 VTE 患者に対する癌の特異的検査は、病気のより早い段階での癌の早期診断につながる可能性があります。しかし、非誘発性 VTE (DVT または PE) の初発患者に対する未診断癌の検査が癌または VTE 関連の罹患率および死亡率を低下させるのに有効かどうかに関して、決定的な結論を導き出すには、現時点では証拠が不十分です。結果は、有益であることと有益でないことのいずれかと一致する可能性があります。確固たる結論を出すには、さらに質の高い大規模なランダム化比較試験が必要です。

BACKGROUND: Venous thromboembolism (VTE) is a collective term for two conditions: deep vein thrombosis (DVT) and pulmonary embolism (PE). A proportion of people with VTE have no underlying or immediately predisposing risk factors and the VTE is referred to as unprovoked. Unprovoked VTE can often be the first clinical manifestation of an underlying malignancy. This has raised the question of whether people with an unprovoked VTE should be investigated for an underlying cancer. Treatment for VTE is different in cancer and non-cancer patients and a correct diagnosis would ensure that people received the optimal treatment for VTE to prevent recurrence and further morbidity. Furthermore, an appropriate cancer diagnosis at an earlier stage could avoid the risk of cancer progression and lead to improvements in cancer-related mortality and morbidity. This is the third update of the review first published in 2015. OBJECTIVES: To determine whether testing for undiagnosed cancer in people with a first episode of unprovoked VTE (DVT of the lower limb or PE) is effective in reducing cancer- or VTE-related mortality and morbidity and to determine which tests for cancer are best at identifying treatable cancers early. SEARCH METHODS: The Cochrane Vascular Information Specialist searched the Cochrane Vascular Specialised Register, CENTRAL, MEDLINE, Embase and CINAHL databases and World Health Organization International Clinical Trials Registry Platform and ClinicalTrials.gov trials registers to 5 May 2021. We also undertook reference checking to identify additional studies. SELECTION CRITERIA: Randomised and quasi-randomised trials in which people with an unprovoked VTE were allocated to receive specific tests for identifying cancer or clinically indicated tests only were eligible for inclusion. DATA COLLECTION AND ANALYSIS: Two review authors independently selected studies, assessed risk of bias and extracted data. We assessed the certainty of the evidence using GRADE criteria. We resolved any disagreements by discussion. The main outcomes of interest were all-cause mortality, cancer-related mortality and VTE-related mortality. MAIN RESULTS: No new studies were identified for this 2021 update. In total, four studies with 1644 participants are included. Two studies assessed the effect of extensive tests including computed tomography (CT) scanning versus tests at the physician's discretion, while the other two studies assessed the effect of standard testing plus positron emission tomography (PET)/CT scanning versus standard testing alone. For extensive tests including CT versus tests at the physician's discretion, the certainty of the evidence, as assessed according to GRADE, was low due to risk of bias (early termination of the studies). When comparing standard testing plus PET/CT scanning versus standard testing alone, the certainty of evidence was moderate due to a risk of detection bias. The certainty of the evidence was downgraded further as detection bias was present in one study with a low number of events. When comparing extensive tests including CT versus tests at the physician's discretion, pooled analysis on two studies showed that testing for cancer was consistent with either benefit or no benefit on cancer-related mortality (odds ratio (OR) 0.49, 95% confidence interval (CI) 0.15 to 1.67; 396 participants; 2 studies; low-certainty evidence). One study (201 participants) showed that, overall, malignancies were less advanced at diagnosis in extensively tested participants than in participants in the control group. In total, 9/13 participants diagnosed with cancer in the extensively tested group had a T1 or T2 stage malignancy compared to 2/10 participants diagnosed with cancer in the control group (OR 5.00, 95% CI 1.05 to 23.76; low-certainty evidence). There was no clear difference in detection of advanced stages between extensive tests versus tests at the physician's discretion: one participant in the extensively tested group had stage T3 compared with four participants in the control group (OR 0.25, 95% CI 0.03 to 2.28; low-certainty evidence). In addition, extensively tested participants were diagnosed earlier than control group (mean: 1 month with extensive tests versus 11.6 months with tests at physician's discretion to cancer diagnosis from the time of diagnosis of VTE). Extensive testing did not increase the frequency of an underlying cancer diagnosis (OR 1.32, 95% CI 0.59 to 2.93; 396 participants; 2 studies; low-certainty evidence). Neither study measured all-cause mortality, VTE-related morbidity and mortality, complications of anticoagulation, adverse effects of cancer tests, participant satisfaction or quality of life. When comparing standard testing plus PET/CT screening versus standard testing alone, standard testing plus PET/CT screening was consistent with either benefit or no benefit on all-cause mortality (OR 1.22, 95% CI 0.49 to 3.04; 1248 participants; 2 studies; moderate-certainty evidence), cancer-related mortality (OR 0.55, 95% CI 0.20 to 1.52; 1248 participants; 2 studies; moderate-certainty evidence) or VTE-related morbidity (OR 1.02, 95% CI 0.48 to 2.17; 854 participants; 1 study; moderate-certainty evidence). Regarding stage of cancer, there was no clear difference for detection of early (OR 1.78, 95% 0.51 to 6.17; 394 participants; 1 study; low-certainty evidence) or advanced (OR 1.00, 95% CI 0.14 to 7.17; 394 participants; 1 study; low-certainty evidence) stages of cancer. There was also no clear difference in the frequency of an underlying cancer diagnosis (OR 1.71, 95% CI 0.91 to 3.20; 1248 participants; 2 studies; moderate-certainty evidence). Time to cancer diagnosis was 4.2 months in the standard testing group and 4.0 months in the standard testing plus PET/CT group (P = 0.88). Neither study measured VTE-related mortality, complications of anticoagulation, adverse effects of cancer tests, participant satisfaction or quality of life. AUTHORS' CONCLUSIONS: Specific testing for cancer in people with unprovoked VTE may lead to earlier diagnosis of cancer at an earlier stage of the disease. However, there is currently insufficient evidence to draw definitive conclusions concerning the effectiveness of testing for undiagnosed cancer in people with a first episode of unprovoked VTE (DVT or PE) in reducing cancer- or VTE-related morbidity and mortality. The results could be consistent with either benefit or no benefit. Further good-quality large-scale randomised controlled trials are required before firm conclusions can be made.