ノルエピネフリンのカテコールアルデヒド代謝産物は、進行性糖化の末端生成のために受容体を介して筋線維芽細胞の活性化と毒性を誘導します：L-カルノシンの緩和の役割

モノアミンオキシダーゼ（MAO）は、心臓損傷と失敗における病態生理学的役割に急速に感謝しています。MAOによるノルエピネフリンの酸化的脱アミノ化は、H2O2とカテコールアルデヒド3,4-ジヒドロキシフェニルグリコルアルデヒド（Dopegal）を生成し、後者は心毒性に関連する非常に強力で反応性のあるエレクトロームです。ただし、カテコールアルデヒドが心筋および関連する経路の基本的な生理学的プロセスを調節するかどうかに関して多くの疑問が残っています。ここでは、ノルエピネフリンに応答した心臓線維芽細胞の活性化を媒介する際の毛沢東由来の酸化代謝産物の役割を調べました。新生児マウスの心臓線維芽細胞では、ノルエピネフリンが反応性酸素種（ROS）の増加、カテコール修飾タンパク質付加物の蓄積、コラーゲンI/IIIの発現および分泌、およびSTAT3リン酸化を含むプロビブリック活性化の他のマーカー。これらの効果は、MAO阻害剤、アルデヒド系ジペプチドL-カルノシン、および進行性糖化末期（RAGE）の受容体の拮抗薬であるFPS-ZM1で減衰しました。興味深いことに、低用量（1μM）のドペガル修飾アルブミンを伴う心臓線維芽細胞の治療により、ノルエピネフリンの効果の多くがフェノコーピされ、またレイジ発現の増加が誘発されました。ドペガル修飾アルブミンの高用量（>10μM）は、l-カルノシンによって軽減されたレイジ依存的に心臓線維芽細胞に毒性があると判断されました。まとめて、これらの発見は、ノルエピネフリンが、ROS、カテコールアルデヒド、およびレイジのMAOを介した生成を含む心臓線維芽細胞におけるアドレナリン作動性非依存性酸化還元経路を介して細胞外マトリックスのリモデリングに影響を与える可能性があることを示唆しています。さらに、カテコールアミン作動性緊張と心臓病の酸化ストレスの上昇は心臓線維症と関連しているため、この研究は、この深刻な障害を緩和する可能性のある新しい薬物標的を示しています。

Monoamine oxidase (MAO) is rapidly gaining appreciation for its pathophysiologic role in cardiac injury and failure. Oxidative deamination of norepinephrine by MAO generates H2O2 and the catecholaldehyde 3,4-dihydroxyphenylglycolaldehyde (DOPEGAL), the latter of which is a highly potent and reactive electrophile that has been linked to cardiotoxicity. However, many questions remain as to whether catecholaldehydes regulate basic physiological processes in the myocardium and the pathways involved. Here, we examined the role of MAO-derived oxidative metabolites in mediating the activation of cardiac fibroblasts in response to norepinephrine. In neonatal murine cardiac fibroblasts, norepinephrine increased reactive oxygen species (ROS), accumulation of catechol-modified protein adducts, expression and secretion of collagens I/III, and other markers of profibrotic activation including STAT3 phosphorylation. These effects were attenuated with MAO inhibitors, the aldehyde-scavenging dipeptide l-carnosine, and FPS-ZM1, an antagonist for the receptor for advanced glycation endproducts (RAGE). Interestingly, treatment of cardiac fibroblasts with a low dose (1 μM) of DOPEGAL-modified albumin phenocopied many of the effects of norepinephrine and also induced an increase in RAGE expression. Higher doses (>10 μM) of DOPEGAL-modified albumin were determined to be toxic to cardiac fibroblasts in a RAGE-dependent manner, which was mitigated by l-carnosine. Collectively, these findings suggest that norepinephrine may influence extracellular matrix remodeling via an adrenergic-independent redox pathway in cardiac fibroblasts involving the MAO-mediated generation of ROS, catecholaldehydes, and RAGE. Furthermore, since elevations in the catecholaminergic tone and oxidative stress in heart disease are linked with cardiac fibrosis, this study illustrates novel drug targets that could potentially mitigate this serious disorder.