ブドウ球菌性細胞変化細胞、バイオフィルム、および細胞内感染は、膜を損なう小分子であるJD1によって破壊されます

抗生物質および多剤耐性の割合は急速に上昇しており、細菌感染症の治療を成功させるための選択肢が少なくなります。遺伝的耐性の獲得に加えて、多くの病原体はパリスター細胞を形成し、バイオフィルムを形成し、細菌が抗生物質治療に耐え、再発感染の原因として機能する細胞内感染症を引き起こします。JD1は、外膜および/または流出ポンプが破壊される条件下でグラム陰性菌を殺すことが以前に示された小分子です。ここでは、JD1が膜電位を急速に破壊し、グラム陽性菌を殺すことを示しています。さらなる調査により、JD1による治療は膜バリア機能を破壊し、異常な膜構造が形成されることが明らかになりました。さらに、JD1への曝露は、黄色ブローチ球菌およびブイヨン培養内のエシュウロコッカスの発生発生可能な細胞の数を最大1,000倍減らし、24時間確立されたバイオフィルムのマトリックスと細胞体積を減少させました。最後に、JD1は、感染した細胞からの回収可能なメチシリン耐性S.黄色ブドウ球菌の数を減らしたことを示します。これらの観察結果は、JD1が治療が困難な成長段階で、さらには現在の臨床抗生物質よりも優れていることを阻害することを示しています。したがって、JD1は、感染に関連する条件下で化合物を検査することの重要性を示し、膜標的化合物が多剤耐性細菌に対して持っている有用性を示し、細菌細胞膜を標的とする小分子が強力な広範な抗菌剤として機能する可能性があることを示しています。。重要な治療不可能な細菌感染症は、重要な公衆ヘルスケアの問題です。抗生物質耐性の増加に加えて、成長が遅くなっている、または非伸展状態にある細菌、または哺乳類細胞内に住んでいる細菌は、通常、臨床抗生物質に鈍感であり、したがって根絶することが困難です。細菌細胞膜は、細胞膜が常に存在し、重要な機能を実行するため、これらの治療が困難な細胞タイプで脆弱である可能性のある潜在的な新規抗生物質標的として提案されています。小分子JD1は、以前にグラム陰性の細菌細胞膜を破壊することが示されていました。ここでは、グラム陽性細菌の細胞膜を破壊し、持続する集団、バイオフィルム、および哺乳類細胞内の生存細菌を減少させることを示しています。これらの観察結果は、急速に成長している細胞に対する効力がその潜在能力を明らかにしない可能性があるため、感染に関連する状態で新規化合物をテストすることの重要性を示しています。

Rates of antibiotic and multidrug resistance are rapidly rising, leaving fewer options for successful treatment of bacterial infections. In addition to acquiring genetic resistance, many pathogens form persister cells, form biofilms, and/or cause intracellular infections that enable bacteria to withstand antibiotic treatment and serve as a source of recurring infections. JD1 is a small molecule previously shown to kill Gram-negative bacteria under conditions where the outer membrane and/or efflux pumps are disrupted. We show here that JD1 rapidly disrupts membrane potential and kills Gram-positive bacteria. Further investigation revealed that treatment with JD1 disrupts membrane barrier function and causes aberrant membranous structures to form. Additionally, exposure to JD1 reduced the number of Staphylococcus aureus and Staphylococcus epidermidis viable persister cells within broth culture by up to 1,000-fold and reduced the matrix and cell volume of biofilms that had been established for 24 h. Finally, we show that JD1 reduced the number of recoverable methicillin-resistant S. aureus organisms from infected cells. These observations indicate that JD1 inhibits staphylococcal cells in difficult-to-treat growth stages as well as, or better than, current clinical antibiotics. Thus, JD1 shows the importance of testing compounds under conditions that are relevant to infection, demonstrates the utility that membrane-targeting compounds have against multidrug-resistant bacteria, and indicates that small molecules that target bacterial cell membranes may serve as potent broad-spectrum antibacterials. IMPORTANCE Untreatable bacterial infections are a critical public health care issue. In addition to increasing antibiotic resistance, bacteria that are in slow-growing or nongrowing states, or that live inside mammalian cells, are typically insensitive to clinical antibiotics and therefore difficult to eradicate. Bacterial cell membranes have been proposed as potential novel antibiotic targets that may be vulnerable in these difficult to treat cell types because cell membranes are always present and performing essential functions. The small molecule JD1 was previously shown to disrupt Gram-negative bacterial cell membranes. Here, we show that it also disrupts the cell membrane of Gram-positive bacteria and reduces viable bacteria within persister populations, biofilms, and mammalian cells. These observations demonstrate the importance of testing novel compounds under infection-relevant conditions, because their potency against rapidly growing cells may not reveal their full potential.