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一連の非環性ヌクレオシドホスホネート（ANP）は、細菌アデニル酸シクラーゼ（ACS）の阻害剤として設計され、アデニンを2-アミノ-4-アリルチアゾールに置き換えました。標的化合物は、ハロゲンダンス反応を使用して調製されました。最終的なAC阻害剤は、細胞ベースのアッセイ（プロドラッグ）および無細胞アッセイ（ホスホノ二リン酸）で評価されました。新規ANPは、ボルデテラの百日咳および浮腫因子（EF）からのアデニル酸シクラーゼ毒素（ACT）の強力な阻害剤であり、哺乳類の酵素AC1、AC2、およびAC5よりも実質的な選択性を伴いました。新しいANPのうち6つは、より強力または等電位ACT阻害剤（IC50 = 9-18 nm）であり、そのうちの1つは、ADEFOVIR二リン酸（IC50 = 12 nm）であり、ADEFOVIR DIPHHISPHATE（PMEAPP）と比較して、ACTおよびIC50 = 18 nm、EFの場合はIC50 = 36 nmでした。したがって、これらの化合物は、これまで報告されたANPに基づいた最も強力なACT/EF阻害剤を表しています。J774A.1マクロファージ細胞のACT活性を阻害するホスホノジアミデートの効力はやや弱く、最も強力な誘導体は、IC50 = 490 nmの類似のアデフォビルホスホノジアミジン酸のIC50 = 150 nmでした。結果は、より効率的なタイプのホスホン酸プロドラッグが、潜在的な抗毒素治療薬としてのANPの開発を進めるために、細胞内のANPベースの活性種の濃度を増加させることが望ましいことを示唆しています。
一連の非環性ヌクレオシドホスホネート（ANP）は、細菌アデニル酸シクラーゼ（ACS）の阻害剤として設計され、アデニンを2-アミノ-4-アリルチアゾールに置き換えました。標的化合物は、ハロゲンダンス反応を使用して調製されました。最終的なAC阻害剤は、細胞ベースのアッセイ（プロドラッグ）および無細胞アッセイ（ホスホノ二リン酸）で評価されました。新規ANPは、ボルデテラの百日咳および浮腫因子（EF）からのアデニル酸シクラーゼ毒素（ACT）の強力な阻害剤であり、哺乳類の酵素AC1、AC2、およびAC5よりも実質的な選択性を伴いました。新しいANPのうち6つは、より強力または等電位ACT阻害剤（IC50 = 9-18 nm）であり、そのうちの1つは、ADEFOVIR二リン酸（IC50 = 12 nm）であり、ADEFOVIR DIPHHISPHATE（PMEAPP）と比較して、ACTおよびIC50 = 18 nm、EFの場合はIC50 = 36 nmでした。したがって、これらの化合物は、これまで報告されたANPに基づいた最も強力なACT/EF阻害剤を表しています。J774A.1マクロファージ細胞のACT活性を阻害するホスホノジアミデートの効力はやや弱く、最も強力な誘導体は、IC50 = 490 nmの類似のアデフォビルホスホノジアミジン酸のIC50 = 150 nmでした。結果は、より効率的なタイプのホスホン酸プロドラッグが、潜在的な抗毒素治療薬としてのANPの開発を進めるために、細胞内のANPベースの活性種の濃度を増加させることが望ましいことを示唆しています。
A series of acyclic nucleoside phosphonates (ANPs) was designed as inhibitors of bacterial adenylate cyclases (ACs), where adenine was replaced with 2-amino-4-arylthiazoles. The target compounds were prepared using the halogen dance reaction. Final AC inhibitors were evaluated in cell-based assays (prodrugs) and cell-free assays (phosphono diphosphates). Novel ANPs were potent inhibitors of adenylate cyclase toxin (ACT) from Bordetella pertussis and edema factor (EF) from Bacillus anthracis, with substantial selectivity over mammalian enzymes AC1, AC2, and AC5. Six of the new ANPs were more potent or equipotent ACT inhibitors (IC50 =9-18 nM), and one of them was more potent EF inhibitor (IC50 =12 nM), compared to adefovir diphosphate (PMEApp) with IC50 =18 nM for ACT and IC50 =36 nM for EF. Thus, these compounds represent the most potent ACT/EF inhibitors based on ANPs reported to date. The potency of the phosphonodiamidates to inhibit ACT activity in J774A.1 macrophage cells was somewhat weaker, where the most potent derivative had IC50 =490 nM compared to IC50 =150 nM of the analogous adefovir phosphonodiamidate. The results suggest that more efficient type of phosphonate prodrugs would be desirable to increase concentrations of the ANP-based active species in the cells in order to proceed with the development of ANPs as potential antitoxin therapeutics.
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