Encorafenib、Binimetinib Plus Pembrolizumab Triplet Triplet Therapy進行性BRAFV600変異体黒色腫患者：安全性と忍容性の結果、第I相免疫標的試験の結果

背景：免疫チェックポイント阻害剤とマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）経路阻害剤（MAPKI）の組み合わせが、MAPKIによって誘導される抗腫瘍応答の耐久性を高めるために提案されています。ここでは、先進的なB-rafプロトオンコゲンセリン/スレオニンキナーゼ（エンコラフェニブ（ENC）、およびビニメチニブ（BIN）トリプレット療法のペンブロリズマブ（PEM）、エンコラフェニブ（BIN）トリプレット療法のオープンラベル、フェーズI/II研究のフェーズIの安全性の結果を示します。BRAF）V600ミューティングメラノーマ（IMMUターゲット、NCT02902042）。 方法：用量発見フェーズI部品は、PEM（3週間に200 mg）、ENC（1日1回[QD]] 450 mg）、BIN（1日2回[入札] 45 mg（入札]」の用量で始まる3+3デザインを使用しました。）用量レベル（DL）0。ENCおよびBIN用量の減少（DL-1で300 mg QDおよび30 mg QDおよびDL-2で30 mgの入札）は、2用量以上の場合に事前に計画されました - 毒性を制限する（DLT）。主な目的は、トリプレットの組み合わせ、DLT、および安全性の推奨されるフェーズII用量を推定することでした。スポンサーの決定によると、この組み合わせの臨床効果は現在、極めてプラセボ対照（PEMモノ）、二重盲検III試験（Starboard、NCT04657991）で調査されているため、研究はフェーズIの後に終了しました。。 結果：15人の患者が登録されました。DL0のDLTは、クレアチンホスホキナーゼ（CPK）の上昇とサイトカイン放出症候群（n = 1）およびガンマグルタミルトランスフェラーゼ（GGT）の増加（n = 1）でした。DL-1でさらに3+3人の患者でDLTは観察されませんでした。患者は治療中止後に隔離されたGGT上昇のエピソードをさらに持っていたため、DL0のDLTが1つ（分離されたGGT標高）が疑わしいものでした。したがって、さらに6人の患者がDL0に登録されました。ここでは、DLTは発生しませんでした。合計で、15人の患者のうち13人（87％）が治療関連の有害事象（TRAE）と8人の患者（53％）、グレード≥IIITRAEを経験しました。Trae関連の死はありませんでした。アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、GGT（6/15患者）およびCPKの上昇（4/15）の増加は、最も一般的なグレードIII-IV TRAEでした。中央値では、患者は24週間三重項療法を受けました（四分位範囲[IQR]、12-45）。有効性について評価可能な14人の患者のうち、全体的な反応率は64％（95％信頼区間[CI]、35-87）でした。25か月の追跡期間の中央値（IQR、9-28）で、12か月での無増悪生存期間は41％（95％CI、13-68）でした。 結論：研究で使用されているPEM、ENC、およびBINによるトリプレット療法は実現可能で安全であり、臨床的に意味のある疾患制御につながりました。

BACKGROUND: Combination of immune checkpoint inhibitors and mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway inhibitors (MAPKi) has been proposed to enhance the durability of anti-tumour responses induced by MAPKi. Here, we present phase I safety results from an open-label, phase I/II study of pembrolizumab (PEM), encorafenib (ENC) and binimetinib (BIN) triplet therapy in advanced, B-Raf proto-oncogene serine/threonine kinase (BRAF)V600-mutated melanoma (IMMU-TARGET, NCT02902042). METHODS: The dose finding phase I part used a 3 + 3 design, starting with the approved doses of PEM (200 mg every three weeks), ENC (450 mg once daily [QD]) and BIN (45 mg twice daily [BID]) as dose level (DL) 0. Reduction of the ENC and BIN doses (300 mg QD and 30 mg BID at DL-1 and 200 mg QD and 30 mg BID at DL-2) was preplanned in case of ≥2 dose-limiting toxicities (DLTs). Primary objectives were to estimate the recommended phase II dose of the triplet combination, DLT and safety. As per the sponsor's decision, the study was terminated after the phase I part, as the clinical efficacy of the combination is currently being investigated in a pivotal, placebo-controlled (PEM mono), double-blinded phase III trial (STARBOARD,NCT04657991). RESULTS: Fifteen patients were enrolled. DLTs of DL0 were creatine phosphokinase (CPK) elevation plus cytokine release syndrome (n = 1) and gamma glutamyl transferase (GGT) increase (n = 1). No DLT was observed in further 3 + 3 patients at DL-1. One (isolated GGT elevations) DLT of DL0 was questionable, as the patient had further episodes of isolated GGT elevations after treatment discontinuation. Hence, further 6 patients were enrolled at DL0: here, no DLT occurred. In total, 13 of 15 patients (87%) experienced a treatment-related adverse event (TRAE) and 8 patients (53%), a grade ≥III TRAE; there were no TRAE-related deaths. Increases in aspartate aminotransferases, GGT (6/15 patients) and CPK elevations (4/15) were the most common grade III-IV TRAE. In median, patients received triplet therapy for 24 weeks (interquartile range [IQR], 12-45). Of the 14 patients evaluable for efficacy, the overall response rate was 64% (95% confidence interval [CI], 35-87). At a median follow-up of 25 months (IQR, 9-28), progression-free survival at 12 months was 41% (95% CI, 13-68). CONCLUSIONS: Triplet therapy with PEM, ENC and BIN as used in the study was feasible and safe and led to clinically meaningful disease control.