CD103インテグリンは、高いIL-10産生FOXP3+調節性T細胞集団を識別し、アレルギー性気道炎症を抑制します

背景：FOXP3+調節T（TREG）細胞は非常に不均一な集団を構成していますが、疾患の状況に応じて異なる調節可能性を持つが、異なるサブセットまたは表現型は不十分に定義されたままです。これにより、アレルギー障害および自己免疫障害に対する免疫療法の開発が妨げられます。本研究は、肺におけるTH2を介したアレルギー炎症の抑制に関与する異なるFoxp3+ Treg亜集団を特徴付けることを目的としています。 方法：オーバルブミン感作に基づいたアレルギー性気道疾患の確立されたマウスモデルを使用し、炎症の誘導と解像度中にFOXP3+ Tregを分析し、最も抑制表現型を区別するマーカーを特定します。また、機能的研究のためにCD103+ FOXP3+ Tregsの特定のアブレーションを可能にする新しいノックインマウスモデル（FOXP3CRE CD103DTR）を開発しました。 結果：FOXP3+ Treg細胞の50％を超えるマウスのアレルギー気道炎症の分解能中に、高IL-10産生のFOXP3+ Treg細胞をマークするインテグリンCD103を発現し、KLRG1、ICOS、CD127などの免疫調節分子の発現を増加させることがわかりました。TH2を介した炎症反応の抑制能力の向上。FOXP3CRE CD103DTRマウスの特定の枯渇が重度の肺毛床損傷、好酸球性肺炎、および動物の寿命を著しく減少させるため、CD103+ FOXP3+ TREGはアレルギー炎症を制御するために不可欠でした。逆に、CD103+ FOXP3+ TREGの養子移植は、効果的に治療され、IL-10依存的にTH2応答とアレルギー性炎症を減衰させました。 結論：私たちの研究は、CD103発現によって定義された新しい調節T細胞集団を特定します。これには、治療上の重要な意味があります。

BACKGROUND: Although FoxP3+ regulatory T (Treg) cells constitute a highly heterogeneous population, with different regulatory potential depending on the disease context, distinct subsets or phenotypes remain poorly defined. This hampers the development of immunotherapy for allergic and autoimmune disorders. The present study aimed at characterizing distinct FoxP3+ Treg subpopulations involved in the suppression of Th2-mediated allergic inflammation in the lung. METHODS: We used an established mouse model of allergic airway disease based on ovalbumin sensitization and challenge to analyze FoxP3+ Tregs during the induction and resolution of inflammation, and identify markers that distinguish their most suppressive phenotypes. We also developed a new knock-in mouse model (Foxp3cre Cd103dtr ) enabling the specific ablation of CD103+ FoxP3+ Tregs for functional studies. RESULTS: We found that during resolution of allergic airway inflammation in mice >50% of FoxP3+ Treg cells expressed the integrin CD103 which marks FoxP3+ Treg cells of high IL-10 production, increased expression of immunoregulatory molecules such as KLRG1, ICOS and CD127, and enhanced suppressive capacity for Th2-mediated inflammatory responses. CD103+ FoxP3+ Tregs were essential for keeping allergic inflammation under control as their specific depletion in Foxp3cre Cd103dtr mice lead to severe alveocapillary damage, eosinophilic pneumonia, and markedly reduced lifespan of the animals. Conversely, adoptive transfer of CD103+ FoxP3+ Tregs effectively treated disease, attenuating Th2 responses and allergic inflammation in an IL-10-dependent manner. CONCLUSIONS: Our study identifies a novel regulatory T-cell population, defined by CD103 expression, programmed to prevent exuberant type 2 inflammation and keep homeostasis in the respiratory tract under control. This has important therapeutic implications.