K18-ヒューマンACE2トランスジェニックマウスモデルは、SARS-COV-2ウイルスの感染性量に反応して、非重度および重度のCovid-19を再現します。

非重症および重度のコロナウイルス疾患2019を模倣したヒトの重度の急性呼吸症候群コロナウイルス2（SARS-COV-2）感染モデルの包括的な分析と特性評価は、ウイルスを過小評価し、予防と治療の発生を発症するために保証されていますエージェント。ここでは、マウスでヒト（H）ACE2を発現するK18-HACE2マウスモデルを特徴づけました。これは、SARS-COV-2感染症が通常開始する気道上皮細胞を含む上皮のヒトケラチン18（K18）プロモーターによって制御されます。SARS-COV-2のより高いウイルス線量（2×103および2×104 PFU）を伴う鼻腔内接種は、すべてのマウスの致死性と肺、肝臓、腎臓を含むさまざまな臓器の重度の損傷を引き起こし、低用量（2）×101および2×102 PFU）は、それほど重度の組織損傷を引き起こし、一部のマウスは感染から回収されました。このHACE2マウスモデルでは、SARS-COV-2感染が複数の組織を損傷し、ほとんどの組織で用量依存効果をもたらしました。Covid-19患者の死後サンプルで同様の損傷が観察されました。最後に、低用量のウイルスで感染から回復したマウスは、高用量のウイルスで再充電されました。他の既存のモデルと比較して、K18-HACE2モデルは、これまでに報告されている最も敏感なCOVID-19モデルのようです。私たちの研究では、このモデルに関する情報を拡大して、Covid-19患者のヒト後死サンプルと比較して、複数の感染性線量とさまざまな組織の分析を含めます。結論として、K18-HACE2マウスモデルは、用量依存性であるヒトの重度と非重度のCovid-19の両方を再現し、Covid-19を予防または治療するための疾患の進行と治療薬の有効性について洞察を提供することができます。重要性2019年コロナウイルス病のパンデミック（COVID-19）は、2021年10月の時点で世界中で500万人近くの死亡を引き起こし、拡散と病原性を防ぐために新しい薬物と治療薬の開発の緊急の必要性を高めています。重度の急性呼吸症候群コロナウイルス2（SARS-COV-2）。この目標を達成するために、ヒトcovid-19疾患の進行と病因の特徴を再現する動物モデルが非常に必要です。この研究では、K18-HACE2トランスジェニックマウスを使用したSARS-COV-2感染のマウスモデルを包括的に特徴付けました。さまざまな感染パターンに反応して、病因と生存を研究するために、低用量および高用量のSARS-COV-2でマウスに感染しました。さらに、K18-HACE2トランスジェニックマウスの病因とCOVID-19患者の病因を比較して、このモデルが抗ウイルス薬と治療薬の開発に有用なツールである可能性があることを示しました。

A comprehensive analysis and characterization of a severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection model that mimics non-severe and severe coronavirus disease 2019 (COVID-19) in humans is warranted for understating the virus and developing preventive and therapeutic agents. Here, we characterized the K18-hACE2 mouse model expressing human (h)ACE2 in mice, controlled by the human keratin 18 (K18) promoter, in the epithelia, including airway epithelial cells where SARS-CoV-2 infections typically start. We found that intranasal inoculation with higher viral doses (2 × 103 and 2 × 104 PFU) of SARS-CoV-2 caused lethality of all mice and severe damage of various organs, including lung, liver, and kidney, while lower doses (2 × 101 and 2 × 102 PFU) led to less severe tissue damage and some mice recovered from the infection. In this hACE2 mouse model, SARS-CoV-2 infection damaged multiple tissues, with a dose-dependent effect in most tissues. Similar damage was observed in postmortem samples from COVID-19 patients. Finally, the mice that recovered from infection with a low dose of virus survived rechallenge with a high dose of virus. Compared to other existing models, the K18-hACE2 model seems to be the most sensitive COVID-19 model reported to date. Our work expands the information available about this model to include analysis of multiple infectious doses and various tissues with comparison to human postmortem samples from COVID-19 patients. In conclusion, the K18-hACE2 mouse model recapitulates both severe and non-severe COVID-19 in humans being dose-dependent and can provide insight into disease progression and the efficacy of therapeutics for preventing or treating COVID-19. IMPORTANCE The pandemic of coronavirus disease 2019 (COVID-19) has reached nearly 240 million cases, caused nearly 5 million deaths worldwide as of October 2021, and has raised an urgent need for the development of novel drugs and therapeutics to prevent the spread and pathogenesis of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2). To achieve this goal, an animal model that recapitulates the features of human COVID-19 disease progress and pathogenesis is greatly needed. In this study, we have comprehensively characterized a mouse model of SARS-CoV-2 infection using K18-hACE2 transgenic mice. We infected the mice with low and high doses of SARS-CoV-2 to study the pathogenesis and survival in response to different infection patterns. Moreover, we compared the pathogenesis of the K18-hACE2 transgenic mice with that of the COVID-19 patients to show that this model could be a useful tool for the development of antiviral drugs and therapeutics.