赤血球によって発現するTLR9に結合するDNAは、自然免疫活性化と貧血を促進します

赤血球（RBC）は、遠い組織への酸素の送達による好気性呼吸に不可欠です。ただし、RBCは現在免疫学的に不活性と見なされており、RBCの二次機能が特定されている場合はほとんどありません。ここで、RBCは、核酸センシングのToll様受容体9（TLR9）の表面発現を通じて重要な免疫センサーとして機能することを示しました。哺乳類のRBCは、表面でTLR9を発現し、細菌、マラリア性、およびミトコンドリアに由来するCPG含有DNAを結合しました。RBC結合ミトコンドリアDNAは、ヒトおよびマウスの敗血症および肺炎中に増加しました。in vivoでは、CPGを運ぶRBCは、インターフェロンシグナル伝達の増加を特徴とする紅症の加速と自然免疫活性化を促進しました。TLR9の赤血球特異的削除は、CPG誘発性の炎症および多型敗血症中の赤血球増殖細胞症を廃止し、局所および全身のサイトカイン産生を減少させました。したがって、TLR9発現RBCによる核酸の検出と捕獲により、赤血球クリアランスと炎症性サイトカイン産生が調節され、RBCが病理学的状態中の免疫センチネルとして機能することが示されました。これらの発見と一致して、RBC結合ミトコンドリアDNAは、コロナウイルス疾患2019（Covid-19）に続発するウイルス性肺炎および敗血症の個人で上昇し、貧血と疾患の重症度に関連しています。これらの発見は、ガス輸送における機能とは異なる炎症の重要なプレーヤーとしてのRBCの以前は評価されていない役割を明らかにします。

Red blood cells (RBCs) are essential for aerobic respiration through delivery of oxygen to distant tissues. However, RBCs are currently considered immunologically inert, and few, if any, secondary functions of RBCs have been identified. Here, we showed that RBCs serve as critical immune sensors through surface expression of the nucleic acid–sensing Toll-like receptor 9 (TLR9). Mammalian RBCs expressed TLR9 on their surface and bound CpG-containing DNA derived from bacteria, plasmodia, and mitochondria. RBC-bound mitochondrial DNA was increased during human and murine sepsis and pneumonia. In vivo, CpG-carrying RBCs drove accelerated erythrophagocytosis and innate immune activation characterized by increased interferon signaling. Erythroid-specific deletion of TLR9 abrogated erythrophagocytosis and decreased local and systemic cytokine production during CpG-induced inflammation and polymicrobial sepsis. Thus, detection and capture of nucleic acid by TLR9-expressing RBCs regulated red cell clearance and inflammatory cytokine production, demonstrating that RBCs function as immune sentinels during pathologic states. Consistent with these findings, RBC-bound mitochondrial DNA was elevated in individuals with viral pneumonia and sepsis secondary to coronavirus disease 2019 (COVID-19) and associated with anemia and severity of disease. These findings uncover a previously unappreciated role of RBCs as critical players in inflammation distinct from their function in gas transport.