癌における潜在的な治療戦略としてのカテプシンC阻害

疫学的研究により、慢性炎症と癌のリスクが高いとの関連が確立されました。タンパク質分解酵素の阻害は、癌および癌転移の予防のための潜在的な治療戦略を表しています。カテプシンC（CATC）は、炎症誘発性好中球セリンプロテアーゼ（NSP、エラスターゼ、プロテイナーゼ3、カテプシンGおよびNSP-4）の活性化に必要な高度に保存されたリソソームシステインジステインジペプチジルアミノペプチダーゼです。NSPは、病原体および非感染性危険信号に応答して、活性化された好中球によって局所的に放出されます。活性化された好中球は、NSPを含むいくつかの好中球タンパク質で飾られた好中球細胞外トラップ（NET）も放出します。NSPは、ネットの構成要素であるだけでなく、正味の形成と放出にも役割を果たします。免疫細胞は大量のCATCを抱えていますが、このプロテアーゼの追加の細胞源が存在します。CATC発現のアップレギュレーションは、発癌中の異なる組織で観察され、転移および患者の生存率の低さと相関していました。最近のメカニズム研究では、腫瘍関連CATC、NSP、および癌の発生と転移におけるNETの重要な相互作用が示され、CATCがいくつかの癌タイプの治療標的として示唆されました。癌細胞由来のCATCは、炎症性腫瘍微小環境における好中球の動員を促進します。NSPの除去をもたらすヒトの遺伝的CATC欠乏症の臨床的結果は軽度であるため、CATCの小分子阻害剤はNSPの負担を軽減する安全な薬物と想定されています。ニトリルCATC阻害剤であるブレンズカティブは、現在、気管支拡張症患者の新しい抗炎症療法として第3相臨床試験でテストされています。しかし、最近開発されたCATC阻害剤は、おそらく炎症を超えた保護効果がある可能性があります。このレビューでは、CATCの病態生理学的機能について説明し、癌治療の潜在的な戦略として薬理学的CATC阻害を実証する分子メカニズムについて議論します。

Epidemiological studies established an association between chronic inflammation and higher risk of cancer. Inhibition of proteolytic enzymes represents a potential treatment strategy for cancer and prevention of cancer metastasis. Cathepsin C (CatC) is a highly conserved lysosomal cysteine dipeptidyl aminopeptidase required for the activation of pro-inflammatory neutrophil serine proteases (NSPs, elastase, proteinase 3, cathepsin G and NSP-4). NSPs are locally released by activated neutrophils in response to pathogens and non-infectious danger signals. Activated neutrophils also release neutrophil extracellular traps (NETs) that are decorated with several neutrophil proteins, including NSPs. NSPs are not only NETs constituents but also play a role in NET formation and release. Although immune cells harbor large amounts of CatC, additional cell sources for this protease exists. Upregulation of CatC expression was observed in different tissues during carcinogenesis and correlated with metastasis and poor patient survival. Recent mechanistic studies indicated an important interaction of tumor-associated CatC, NSPs, and NETs in cancer development and metastasis and suggested CatC as a therapeutic target in a several cancer types. Cancer cell-derived CatC promotes neutrophil recruitment in the inflammatory tumor microenvironment. Because the clinical consequences of genetic CatC deficiency in humans resulting in the elimination of NSPs are mild, small molecule inhibitors of CatC are assumed as safe drugs to reduce the NSP burden. Brensocatib, a nitrile CatC inhibitor is currently tested in a phase 3 clinical trial as a novel anti-inflammatory therapy for patients with bronchiectasis. However, recently developed CatC inhibitors possibly have protective effects beyond inflammation. In this review, we describe the pathophysiological function of CatC and discuss molecular mechanisms substantiating pharmacological CatC inhibition as a potential strategy for cancer treatment.