カデゴマイシンによるK562ヒト白血病細胞に対する1-ベータ-D-アラビノフラノシルシトシンの細胞毒性の増強

0.6ミクロームを超える濃度でのカデゴマイシンを使用したK562ヒト骨髄芽球性白血病細胞およびYAC-1マウスリンパ腫細胞の治療により、1-beta-d-アラビノフラノシルシトシン（ARA-C）の細胞毒性が大幅に促進されました。増強の程度は、抗生物質濃度に依存していました。75ミクロムカデゴマイシンによる18時間の処理により、[3H] ARA-Cの細胞吸収がK562細胞への細胞摂取とARA-Cヌクレオチドの形成、および核酸への取り込みが増加しました。ARA-Cの二リン酸レベルとAra-Cの三リン酸レベルは、[3H] ARA-Cとの30分間のインキュベーションにより、未処理の細胞よりもカデグオマイシン処理細胞の方が約10倍高かった。15ミクロムカデゴマイシン処理K562細胞の抽出物は、ARA-Cヌクレオチドの形成の活性の増加を示し、コントロール細胞抽出物よりもARA-CのDiおよび三リン酸の4〜5倍の形成をもたらしました。カデグオマイシンは、K562細胞のリボヌクレオチドとデオキシリボヌクレオチドプールのレベルを有意に変化させませんでした。カデゴマイシンによるARA-Cの増強のメカニズムについて説明しました。

The treatment of K562 human myeloblastic leukemia cells and YAC-1 murine lymphoma cells with cadeguomycin at concentrations over 0.6 microM significantly enhanced the cytotoxicity of 1-beta-D-arabinofuranosylcytosine (ara-C). The degree of potentiation depended upon the antibiotic concentration. The treatment with 75 microM cadeguomycin for 18 h increased cellular uptake of [3H]ara-C into K562 cells and formation of ara-C nucleotides, as well as incorporation into nucleic acids. The level of the diphosphate of ara-C plus the triphosphate of ara-C was approximately 10 times higher in the cadeguomycin-treated cells than in the untreated cells by 30 min of incubation with [3H]ara-C. The extracts of 15 microM cadeguomycin-treated K562 cells showed increased activity of formation of ara-C nucleotides, resulting in 4- to 5-fold higher formation of the di- and triphosphates of ara-C than the control cell extracts. Cadeguomycin did not significantly change the level of ribonucleotide and deoxyribonucleotide pool in K562 cells. The mechanism of potentiation of ara-C by cadeguomycin was discussed.