タンパク質間相互作用を標的とする化合物の初期段階スクリーニングの定量的推定指数

薬物のような定量化は、薬物候補のスクリーニングに役立ちます。薬物責任（QED）の定量的推定値は、一般的に定量的薬物の有効性を評価するために使用されますが、最近注目を集めているタンパク質間相互作用（PPI）を標的とする化合物のスクリーニングには適していません。したがって、PPI（QEPPI）を標的とする化合物の定量的推定インデックス、特にPPI標的化合物の初期段階スクリーニング用に開発しました。QEPPIは、薬物/化合物、特にPPIに作用すると報告されている情報に基づいて物理化学的特性をモデル化するPPI標的薬物のQED法の拡張です。PPI阻害剤と安定剤を含むIPPI-DBのFDA承認薬と化合物は、Qeppiを使用して評価されました。結果は、QeppiがPPI標的化合物の早期スクリーニングにQEDよりも適切であることを示しました。Qeppiは、PPI阻害剤指数である「4ルール」（RO4）の拡張概念とも考えられていました。Fスコアおよびその他のインデックスを使用して、PPIターゲット化合物およびFDA承認薬のデータセットについて、QEPPIとRO4の識別パフォーマンスを評価しました。RO4とQeppiのFスコアは、それぞれ0.451と0.501でした。Qeppiは、より良いパフォーマンスを示し、初期段階のPPI創薬の薬物性の定量化を可能にしました。したがって、PPIターゲティング化合物を効率的にスクリーニングするための初期フィルターとして使用できます。

Drug-likeness quantification is useful for screening drug candidates. Quantitative estimates of drug-likeness (QED) are commonly used to assess quantitative drug efficacy but are not suitable for screening compounds targeting protein-protein interactions (PPIs), which have recently gained attention. Therefore, we developed a quantitative estimate index for compounds targeting PPIs (QEPPI), specifically for early-stage screening of PPI-targeting compounds. QEPPI is an extension of the QED method for PPI-targeting drugs that models physicochemical properties based on the information available for drugs/compounds, specifically those reported to act on PPIs. FDA-approved drugs and compounds in iPPI-DB, which comprise PPI inhibitors and stabilizers, were evaluated using QEPPI. The results showed that QEPPI is more suitable than QED for early screening of PPI-targeting compounds. QEPPI was also considered an extended concept of the "Rule-of-Four" (RO4), a PPI inhibitor index. We evaluated the discriminatory performance of QEPPI and RO4 for datasets of PPI-target compounds and FDA-approved drugs using F-score and other indices. The F-scores of RO4 and QEPPI were 0.451 and 0.501, respectively. QEPPI showed better performance and enabled quantification of drug-likeness for early-stage PPI drug discovery. Hence, it can be used as an initial filter to efficiently screen PPI-targeting compounds.