細胞外PKM2は、臓器組織線維症の進行を促進します

筋線維芽細胞の持続的な活性化と筋線維芽細胞の耐性は、臓器組織線維症の発達と進行において重要な役割を果たします。筋線維芽細胞のアポトーシス耐性を媒介するメカニズムは理解されていません。ここでは、筋線維芽細胞がPKM2を発現および分泌することを報告します。細胞外PKM2（ECPKM2）は、筋線維芽細胞をアポトーシスから保護することにより、線維症の進行を促進します。ECPKM2は、筋線維芽細胞におけるアルギナーゼ-1発現を上方制御し、したがってプロリン生合成とその後のコラーゲン産生を促進します。ECPKM2は、筋線維芽細胞でインテグリンαvβ3と相互作用して、FAK-PI3Kシグナル伝達軸を活性化します。ECPKM2によるFAK-PI3Kの活性化は、下流のNF-κB生存経路を活性化して、筋線維芽細胞がアポトーシスを防ぐことを防ぎます。一方、ECPKM2によるFAK-PI3Kの活性化は、PTENを抑制して筋線維芽細胞のアルギナーゼ-1を上方制御します。私たちの研究は、臓器線維症の進行の重要なメカニズムを明らかにしています。さらに重要なことは、PKM2とインテグリンαvβ3の間の相互作用を破壊する抗体は、線維症の逆転に効果的であり、臓器線維症の治療の可能性のある治療戦略と標的を示唆しています。

Persistent activation of fibroblasts and resistance of myofibroblasts to turnover play important roles in organ-tissue fibrosis development and progression. The mechanism that mediates apoptosis resistance of myofibroblasts is not understood. Here, we report that myofibroblasts express and secrete PKM2. Extracellular PKM2 (EcPKM2) facilitates progression of fibrosis by protecting myofibroblasts from apoptosis. EcPKM2 upregulates arginase-1 expression in myofibroblasts and therefore facilitates proline biosynthesis and subsequent collagen production. EcPKM2 interacts with integrin αvβ3 on myofibroblasts to activate FAK-PI3K signaling axis. Activation of FAK-PI3K by EcPKM2 activates downstream NF-κB survival pathway to prevent myofibroblasts from apoptosis. On the other hand, activation of FAK- PI3K by EcPKM2 suppresses PTEN to subsequently upregulate arginase-1 in myofibroblasts. Our studies uncover an important mechanism for organ fibrosis progression. More importantly, an antibody disrupting the interaction between PKM2 and integrin αvβ3 is effective in reversing fibrosis, suggesting a possible therapeutic strategy and target for treatment of organ fibrosis.