DNMT3Aで微分されたクローン造血は、骨粗鬆症を促進します

骨粗鬆症は、骨髄の造血細胞に近接して発生する破骨細胞と骨芽細胞の不均衡によって引き起こされます。変異血液細胞の拡大した集団につながる再発性体性変異は、不確定電位（CHIP）のクローンhematopoiesisと呼ばれます。英国のバイオバンクからのエクソームシーケンスデータの分析では、チップは骨粗鬆症の診断の増加と骨ミネラル密度の低下に関連していることがわかりました。マウスモデルでは、CHIPで最も一般的に変異した遺伝子であるDNMT3Aの造血特異的変異は、破骨細胞形成の増加により骨量を減少させました。DNMT3A - / - 脱メチル化により、クロマチンが開かれ、炎症性転写因子の活性が変化しました。骨量減少は、DNMT3A変異マクロファージからのIRF3-NF-κB媒介IL-20発現を含む炎症誘発性サイトカインによって促進されました。DNMT3A変異による破骨細胞形成の増加は、アレンドロネートまたはIL-20中和によって改善されました。これらの結果は、骨粗鬆症を誘発する炎症の新しい源を示しています。

Osteoporosis is caused by an imbalance of osteoclasts and osteoblasts, occurring in close proximity to hematopoietic cells in the bone marrow. Recurrent somatic mutations that lead to an expanded population of mutant blood cells is termed clonal hematopoiesis of indeterminate potential (CHIP). Analyzing exome sequencing data from the UK Biobank, we found CHIP to be associated with increased incident osteoporosis diagnoses and decreased bone mineral density. In murine models, hematopoietic-specific mutations in Dnmt3a, the most commonly mutated gene in CHIP, decreased bone mass via increased osteoclastogenesis. Dnmt3a-/- demethylation opened chromatin and altered activity of inflammatory transcription factors. Bone loss was driven by proinflammatory cytokines, including Irf3-NF-κB-mediated IL-20 expression from Dnmt3a mutant macrophages. Increased osteoclastogenesis due to the Dnmt3a mutations was ameliorated by alendronate or IL-20 neutralization. These results demonstrate a novel source of osteoporosis-inducing inflammation.