分離タンパク質1ノックアウトは、ラットのAMPK/MTOR/PPARα経路を介してイソプロテレノール誘発急性心筋虚血を悪化させる

分離タンパク質1（UCP1）は、茶色の脂肪組織（BAT）のミトコンドリアの内膜にのみ発見されました。UCP1は心臓組織でも発現し、イソプロテレノール（ISO）誘導急性心筋虚血（AMI）ラットモデルで有意に上方制御されることがわかりました。本研究は、ISO誘導AMIラットモデルのUCP1アップレギュレーションに関与する基礎となるメカニズムを決定することです。UCP1 - / - ラットはCRISPR-CAS9システムによって生成され、BAT量の減少を示しました。生後2か月のSprague Dawley（SD）野生型（WT）およびUCP1 - / - ラットは、AMIモデルを確立するために3日間連続して1日1回ISO腹腔内30 mg/kgで処理されました。 - / - ラット。ISO治療は、左心室（LV）肥大、心筋線維症の悪化、CTNI、CK-MB、およびMDAが増加し、WTラットと比較してUCP1 - / - ラットのSODレベルが低下したことを誘発しました。UCP1 - / - RATSは、心筋のホスホクレアチン（PCR）/ATP比が低いことを示し、心臓エネルギーの調節の悪化を示しました。ISO処理により、AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）活性化のリン酸化が誘導され、その後、WT RATSにおけるラパマイシン阻害（MTOR）阻害およびペルオキシソーム活性化受容体α（PPARα）活性化、AMPK/MTORの活性化のリン酸化とペルオキシソーム活性化受容体α（PPARα）活性化がその後誘導されました。PPARα経路は、UCP1 - / - ラットで有意に阻害されました。要約すると、UCP1ノックアウトは、ラットのAMPK/MTOR/PPARα経路を阻害することにより、ISO誘導AMIを悪化させました。心臓組織におけるUCP1発現の増加は、AMIの細胞保護治療戦略である可能性があります。

Uncoupling protein 1 (UCP1) was found exclusively in the inner membranes of the mitochondria of brown adipose tissue (BAT). We found that UCP1 was also expressed in heart tissue and significantly upregulated in isoproterenol (ISO)-induced acute myocardial ischemia (AMI) rat model. The present study is to determine the underlying mechanism involved in the UCP1 upregulation in ISO-induced AMI rat model. The Ucp1-/- rats were generated by CRISPR-Cas9 system and presented decreased BAT volume. 2-months old Sprague Dawley (SD) wild-type (WT) and Ucp1-/- rats were treated with ISO intraperitoneally 30 mg/kg once a day for 3 consecutive days to establish AMI model. In saline group, the echocardiographic parameters, serum markers of myocardial injury cardiac troponin I (cTnI), creatine kinase isoenzyme MB (CK-MB), oxidant malondialdehyde (MDA), antioxidant superoxide dismutase (SOD) or fibrosis were comparable between WT and Ucp1-/- rats. ISO treatment induced worse left ventricle (LV) hypertrophy, myocardial fibrosis, increased higher cTnI, CK-MB and MDA and decreased lower SOD level in Ucp1-/- rats compared with that of WT rats. Ucp1-/- rats also presented lower myocardial phosphocreatine (PCr)/ATP-ratio, which demonstrated worse cardiac energy regulation defect. ISO treatment induced the phosphorylation of AMP-activated protein kinase (AMPK) activation, subsequently the phosphorylation of mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibition and peroxisome proliferators-activated receptor α (PPARα) activation in WT rats, whereas activation of AMPK/mTOR/PPARα pathways significantly inhibited in Ucp1-/- rats. To sum up, UCP1 knockout aggravated ISO-induced AMI by inhibiting AMPK/mTOR/PPARα pathways in rats. Increasing UCP1 expression in heart tissue may be a cytoprotective therapeutic strategy for AMI.