ヒトポリアミン輸送体ATP13A2のゲーティングおよびイオン選択性のための構造メカニズム

PARK9としても知られるATP13A2の変異は、Kufor-Rakeb症候群およびその他の神経変性疾患という名前の幼虫発症パーキンソン病のまれな単一生成型を引き起こします。ATP13A2は、未知のメカニズムを介して、リソソームからリソソームからサイトゾルへのスペルミンイオンの選択的インポートを媒介する脳が高度に濃縮された神経保護P5B P型ATPaseをコードします。ここでは、ATPアナログに結合したヒトATP13A2の3つの構造を提示するか、クレオエレクトロン顕微鏡によって決定されたホスホミメティクスの存在下でのスペルミンに結合します。ATP13A2の自己リン酸化は、リソソーム管腔ゲートを開き、入り口にスペルミンイオンを保持する狭い内腔アクセスチャネルを明らかにします。ATP13A2のアーキテクチャは、選択的ポリアミン輸送の根底にある物理的原理を示唆しており、リソソームの酸性化を促進するためのカウンターカチオン導管として機能する「ポンプチャネル」中間体を予測します。私たちの調査結果は、疾患に関連するATP13A2変異を理解し、神経保護療法におけるATP13A2の可能性を実現するための確固たる基盤を確立しています。

Mutations in ATP13A2, also known as PARK9, cause a rare monogenic form of juvenile-onset Parkinson's disease named Kufor-Rakeb syndrome and other neurodegenerative diseases. ATP13A2 encodes a neuroprotective P5B P-type ATPase highly enriched in the brain that mediates selective import of spermine ions from lysosomes into the cytosol via an unknown mechanism. Here we present three structures of human ATP13A2 bound to an ATP analog or to spermine in the presence of phosphomimetics determined by cryoelectron microscopy. ATP13A2 autophosphorylation opens a lysosome luminal gate to reveal a narrow lumen access channel that holds a spermine ion in its entrance. ATP13A2's architecture suggests physical principles underlying selective polyamine transport and anticipates a "pump-channel" intermediate that could function as a counter-cation conduit to facilitate lysosome acidification. Our findings establish a firm foundation to understand ATP13A2 mutations associated with disease and bring us closer to realizing ATP13A2's potential in neuroprotective therapy.