3'-azido-3'-デオキシチミジン非炎症化された拡散によりヒト赤血球およびリンパ球の膜に透過する異常なヌクレオシド類似体

感染性に対する3'-アジド-3'-デオキシミジン（N3DTHD）の実証されたin vitroおよびin vivo活性は、ヒト免疫不全ウイルスの細胞障害効果が、このヌクレオシド類似体が細胞膜に浸透するメカニズムの調査を促しました。チミジンの輸送と同様に、N3DTHのヒト赤血球およびリンパ球への流入は、このヌクレオシドの有意な代謝を許可しなかった短いインキュベーション時間（5分未満）の間に非濃縮性でした。ただし、チミジン輸送とは対照的に、N3DTHD流入の初期速度は、飽和性の証拠なしに、ヌクレオシド濃度（0.5〜10 mm）の線形機能でした。ヌクレオシド輸送（ジピリダモール、6- [（4-ニトロベンジル）Thio] -9-beta-d-ribofuranosylpurine、およびdilazep）の強力な阻害剤のミクロモル濃度に鈍感。1000倍過剰の他のヌクレオシド（チミジン、ウリジン、2-クロロアデノシン）に鈍感。N3DTHDおよびチミジンでそれぞれ1.4および2.7のQ10値（37〜27度C）が赤血球で測定されたQ10値（37-27度C）はそれぞれ1.4および2.7である。上記の結果は、N3DTHDがヌクレオシド輸送体を介してではなく、主に非微小炎症拡散によって細胞膜に浸透することを示していますが、このヌクレオシド類似体のミリモル濃度は、[3H]チミジン型濃度の低下液型液型からチミジンのチミジンのゼロトランスとチミジンの排出の両方を阻害することが観察されました。N3DTHDおよびチミジンの分配係数（1-オクタノール：0.1 Mリン酸ナトリウム、pH 7.0）は、それぞれ1.26および0.064であると判断されました。ヌクレオシド輸送システムとは無関係に細胞膜全体に拡散するN3DTHDの異常な能力は、チミジンの3'-ヒドロキシル基がアジド部分を置き換えることにより、この分子に与えられたかなりの親油性に起因する可能性があります。

The demonstrated in vitro and in vivo activity of 3'-azido-3'-deoxythymidine (N3dThd) against the infectivity and the cytopathic effect of human immunodeficiency virus has prompted an investigation of the mechanism by which this nucleoside analogue permeates the cell membrane. As with the transport of thymidine, the influx of N3dThd into human erythrocytes and lymphocytes was nonconcentrative during short incubation times (less than 5 min) which did not allow significant metabolism of this nucleoside. However, in contrast with thymidine transport, the initial velocity of N3dThd influx was strictly a linear function of nucleoside concentration (0.5-10 mM), without evidence of saturability; insensitive to micromolar concentrations of potent inhibitors of nucleoside transport (dipyridamole, 6-[(4-nitrobenzyl)thio]-9-beta-D-ribofuranosylpurine, and dilazep); insensitive to a 1000-fold excess of other nucleosides (thymidine, uridine, 2-chloroadenosine); and relatively insensitive to temperature, with Q10 values (37-27 degrees C) of 1.4 and 2.7 for N3dThd and thymidine, respectively, determined in erythrocytes. Although the above results indicate that N3dThd permeates the cell membrane chiefly by nonfacilitated diffusion and not via the nucleoside transporter, millimolar concentrations of this nucleoside analogue were observed to inhibit both zero-trans influx of thymidine and efflux of thymidine from [3H]thymidine-loaded erythrocytes. The partition coefficients (1-octanol:0.1 M sodium phosphate, pH 7.0) of N3dThd and thymidine were determined to be 1.26 and 0.064, respectively. The unusual ability of N3dThd to diffuse across cell membranes independently of the nucleoside transport system may be attributed to the considerable lipophilicity imparted to this molecule by the replacement of the 3'-hydroxyl group of thymidine with an azido moiety.