ファンコニ貧血補完グループE、DNA修復関連遺伝子は、肝細胞癌の予後不良の潜在的なマーカーです

はじめに：ファンコニ貧血補完グループE（FANCE）は、DNA修復を調節するファンコニ貧血（FA）経路遺伝子です。肝細胞癌（HCC）におけるファンス発現の臨床的関連性を評価しました。 方法：最初に、HCC患者におけるFANCEと臨床結果を含むFA経路遺伝子の発現間の関連は、2つの独立したコホートで分析されました：がんゲノムアトラス（TCGA、n = 373）と患者コホート（n = 53）。HCC組織におけるファンス発現の局在化は、免疫組織化学染色によって観察されました。遺伝子セット濃縮分析（GSEA）および遺伝子ネットワーク分析（SIGN_BN）は、TCGAデータセットを使用して実施されました。次に、Fance-Knockdown HCC細胞株（HUH7およびHEPG2）を使用して、in vitroの増殖アッセイを実行しました。FANCEのmRNA発現とHCCのDNA損傷応答遺伝子との関連は、TCGAおよびがん細胞株百科事典データセットを使用して分析されました。最後に、さまざまな消化物質癌におけるファンスmRNA発現と全生存（OS）との関連をTCGAデータを使用して分析しました。 結果：ファンスはHCC細胞で高度に発現していました。多変量解析では、高ファンスmRNA発現がOSの不良を予測する独立した因子であることが示されました。GSEAは、HCC組織における強化されたファンス発現とE2FおよびMYC標的遺伝子発現の間に正の関係を明らかにしました。ファンスノックダウンは、HCC細胞の増殖を減衰させ、CDC25A発現を減少させ、ヒストンH3 PSER10発現を上昇させました。Sign_BNは、HCC組織のDNA損傷応答遺伝子（H2AヒストンファミリーメンバーXおよびチェックポイントキナーゼ1）と正の相関があることを明らかにしました。HCCを含む肝毒性膵臓癌では、OSに対する高ファンス発現の有意な効果が観察されました。 結論：ファンスは、おそらく細胞周期シグナル伝達の活性化によって部分的に媒介される腫瘍の増殖を促進することにより、HCCの予後不良の潜在的な治療標的とバイオマーカーを提供する可能性があります。

INTRODUCTION: Fanconi anemia complementation group E (FANCE) is a Fanconi anemia (FA) pathway gene that regulates DNA repair. We evaluated the clinical relevance of FANCE expression in hepatocellular carcinoma (HCC). METHODS: First, the associations between the expression of FA pathway genes including FANCE and clinical outcomes in HCC patients were analyzed in 2 independent cohorts: The Cancer Genome Atlas (TCGA, n = 373) and our patient cohort (n = 53). Localization of FANCE expression in HCC tissues was observed by immunohistochemical staining. Gene set enrichment analysis (GSEA) and gene network analysis (SiGN_BN) were conducted using the TCGA dataset. Next, an in vitro proliferation assay was performed using FANCE-knockdown HCC cell lines (HuH7 and HepG2). The association between mRNA expression of FANCE and that of DNA damage response genes in HCC was analyzed using TCGA and Cancer Cell Line Encyclopedia datasets. Finally, the association between FANCE mRNA expression and overall survival (OS) in various digestive carcinomas was analyzed using TCGA data. RESULTS: FANCE was highly expressed in HCC cells. Multivariate analysis indicated that high FANCE mRNA expression was an independent factor predicting poor OS. GSEA revealed a positive relationship between enhanced FANCE expression and E2F and MYC target gene expression in HCC tissues. FANCE knockdown attenuated the proliferation of HCC cells, as well as reduced cdc25A expression and elevated histone H3 pSer10 expression. SiGN_BN revealed that FANCE mRNA expression was positively correlated with DNA damage response genes (H2A histone family member X and checkpoint kinase 1) in HCC tissues. Significant effects of high FANCE expression on OS were observed in hepatobiliary pancreatic carcinomas, including HCC. CONCLUSIONS: FANCE may provide a potential therapeutic target and biomarker of poor prognosis in HCC, possibly by facilitating tumor proliferation, which is mediated partly by cell cycle signaling activation.