最小変化疾患におけるネフリンを標的とする自己抗体の発見は、新しい自己免疫病因をサポートしています

背景：主にスリットダイアフラム建築の喪失による糸球体ろ過障壁の失敗は、最小限の変化疾患における腎症候群の根底にあります。病因は不明のままです。一部の患者におけるB細胞標的療法の有効性は、げっ歯類モデルにおける抗ネフリン抗体の既知のタンパク尿効果とともに、ネフリン自己抗体が最小変化疾患の患者に存在する可能性があるという仮説を立てるようになりました。 方法：最小変化疾患の患者から血清を評価し、ネフローゼ症候群研究ネットワーク（Neptune）コホートに登録され、間接的なELISAによるネフリン自己抗体を循環し、糸球体抽出またはAからの全長ネプリンの免疫沈降を循環するために、私たち自身の機関から評価しました。組換え精製されたヒトネフリンの細胞外ドメイン。また、免疫蛍光によりネフリンと共局在するポドセイト関連の点酸IgGについて、当社機関からの腎生検を評価しました。 結果：2つの独立した患者コホートで、活動性疾患中に循環ネフリン自己抗体を特定しました。これは、最小変化疾患の患者のサブセットで治療反応中に有意に減少または存在しませんでした。これらの自己抗体の存在は、我々の施設からの腎生検でのポドセイト関連の点酸IgGと相関していました。また、ステロイド依存性の小児期の最小変化疾患の患者を特定し、腎臓病を終了するまで進行しました。彼女は、高い移植植物循環ネフリン自己抗体に関連するタンパク尿の大規模な移植後再発を発症しました。 結論：変化疾患を最小限に抑えた成人と子供のサブセットにおけるネフリン自己抗体の発見は、公開された動物研究と整合し、自己免疫病因をさらにサポートします。ネフリン自己抗体の新しい分子分類を提案して、これらの患者の精密治療薬の扇動の枠組みとして役立つ最小変化疾患を提案します。

BACKGROUND: Failure of the glomerular filtration barrier, primarily by loss of slit diaphragm architecture, underlies nephrotic syndrome in minimal change disease. The etiology remains unknown. The efficacy of B cell-targeted therapies in some patients, together with the known proteinuric effect of anti-nephrin antibodies in rodent models, prompted us to hypothesize that nephrin autoantibodies may be present in patients with minimal change disease. METHODS: We evaluated sera from patients with minimal change disease, enrolled in the Nephrotic Syndrome Study Network (NEPTUNE) cohort and from our own institutions, for circulating nephrin autoantibodies by indirect ELISA and by immunoprecipitation of full-length nephrin from human glomerular extract or a recombinant purified extracellular domain of human nephrin. We also evaluated renal biopsies from our institutions for podocyte-associated punctate IgG colocalizing with nephrin by immunofluorescence. RESULTS: In two independent patient cohorts, we identified circulating nephrin autoantibodies during active disease that were significantly reduced or absent during treatment response in a subset of patients with minimal change disease. We correlated the presence of these autoantibodies with podocyte-associated punctate IgG in renal biopsies from our institutions. We also identified a patient with steroid-dependent childhood minimal change disease that progressed to end stage kidney disease; she developed a massive post-transplant recurrence of proteinuria that was associated with high pretransplant circulating nephrin autoantibodies. CONCLUSIONS: Our discovery of nephrin autoantibodies in a subset of adults and children with minimal change disease aligns with published animal studies and provides further support for an autoimmune etiology. We propose a new molecular classification of nephrin autoantibody minimal change disease to serve as a framework for instigation of precision therapeutics for these patients.