FGFRの阻害は、腫瘍細胞のIFNγシグナル伝達を再活性化して、レンバチニブの抗PD-1抗体との結合抗腫瘍活性を強化する

免疫チェックポイント阻害剤と抗VEGF療法で構成される併用療法は、抗腫瘍活性の強化を示し、腎細胞癌（RCC）患者の承認された治療法です。腫瘍微小環境におけるVEGFの免疫抑制の役割はよく研究されていますが、FGF/FGFRシグナル伝達の役割はほとんど不明のままです。レンバチニブは、VEGFRとFGFRの両方を標的とする受容体チロシンキナーゼ阻害剤です。ここでは、RCCでレンバチニブまたはVEGFR選択阻害剤であるアキシチニブのいずれかを組み合わせた抗PD-1 mAbの抗腫瘍活性を調べます。両方の併用治療は、マウスモデルでのより大きな抗腫瘍活性とより長い生存率といずれかの単一剤治療を示したが、抗PD-1 mAbとレンバチニブは抗PD-1 mAbとアキシチニブと比較して抗腫瘍活性を促進した。フローサイトメトリー分析により、レンバチニブは腫瘍関連マクロファージの集団を減少させ、IFNγ陽性CD8+ T細胞のそれを増加させることが示されました。FGFRシグナル伝達の活性化は、IFNγ刺激JAK/STATシグナル伝達経路を阻害し、B2M、CXCL10、およびPD-L1を含むその標的遺伝子の発現を減少させました。さらに、レンバチニブによるFGFRシグナル伝達の阻害は、マウスおよびヒトRCC細胞株におけるIFNγ刺激に対する腫瘍反応を回復しました。これらの前臨床結果は、IFNγ経路の阻害による癌免疫の調節における腫瘍FGFRシグナル伝達の新規役割を明らかにし、FGFRに対するレンバチニブの阻害活性は、レンバチニブと抗PD-1 MABを含む併用治療の抗腫瘍活性の強化に寄与する可能性が高い。重要性：FGFR経路活性化は、腫瘍細胞のIFNγシグナル伝達を阻害し、レンバチニブによるFGFR阻害は抗腫瘍免疫と抗PD-1抗体の活性を促進します。

Combination therapies consisting of immune checkpoint inhibitors plus anti-VEGF therapy show enhanced antitumor activity and are approved treatments for patients with renal cell carcinoma (RCC). The immunosuppressive roles of VEGF in the tumor microenvironment are well studied, but those of FGF/FGFR signaling remain largely unknown. Lenvatinib is a receptor tyrosine kinase inhibitor that targets both VEGFR and FGFR. Here, we examine the antitumor activity of anti-PD-1 mAb combined with either lenvatinib or axitinib, a VEGFR-selective inhibitor, in RCC. Both combination treatments showed greater antitumor activity and longer survival in mouse models versus either single agent treatment, whereas anti-PD-1 mAb plus lenvatinib had enhanced antitumor activity compared with anti-PD-1 mAb plus axitinib. Flow cytometry analysis showed that lenvatinib decreased the population of tumor-associated macrophages and increased that of IFNγ-positive CD8+ T cells. Activation of FGFR signaling inhibited the IFNγ-stimulated JAK/STAT signaling pathway and decreased expression of its target genes, including B2M, CXCL10, and PD-L1. Furthermore, inhibition of FGFR signaling by lenvatinib restored the tumor response to IFNγ stimulation in mouse and human RCC cell lines. These preclinical results reveal novel roles of tumor FGFR signaling in the regulation of cancer immunity through inhibition of the IFNγ pathway, and the inhibitory activity of lenvatinib against FGFRs likely contributes to the enhanced antitumor activity of combination treatment comprising lenvatinib plus anti-PD-1 mAb. SIGNIFICANCE: FGFR pathway activation inhibits IFNγ signaling in tumor cells, and FGFR inhibition with lenvatinib enhances antitumor immunity and the activity of anti-PD-1 antibodies.