治療抗体薬物動態に対する免疫原性の影響：免疫複合体形成と抗体エフェクター機能のクリアランスに対する効果の前臨床評価

治療タンパク質に対する免疫応答の発生は、生物学の発症と患者の治療の成功に大きなリスクをもたらします。抗薬物抗体（ADA）の生成は、薬物とADAで構成される免疫複合体（ICS）の形成につながる可能性があり、安全性、有効性、曝露に潜在的な影響を与えます。ここでは、薬物薬物動態に対するIC形成、つまり特定のICサイズ、ADA、および薬物特性の影響に焦点を当てています。IgG1薬物の事前に形成されたIC調製物（野生型またはFCドメインでのエフェクター機能を含む）および異なるADA代理（薬剤の相補性決定領域またはFCドメインに対して向けられた）をラットに投与し、採取した血清を分析して、全薬濃度を決定しました。サイズ排除クロマトグラフィーとELISAの組み合わせにより、血清におけるICプロファイルのサイズ固有の評価とその変化が時間の経過とともに可能になりました。5分以内に、薬物が複合化されたときに総薬物濃度は20〜60％減少しました。使用されるADAの代理および薬物変異体とは無関係に、ICサイズが増加するとクリアランスが増加しました。同じADAサロゲートで形成されたICSを比較して、異なるIgG1バリアントで、野生型FCドメインを備えた複合薬物が免疫エフェクター機能修飾薬と比較してより速いクリアランスを示したことが観察されました。この研究で生成されたデータは、ADA生成による薬物のクリアランスが形成されたICSのサイズと構造によって駆動されるだけでなく、IgGS.Abbreviations ABのFCドメインの免疫エフェクター機能によって促進されることを示しています。 A：酵素結合免疫吸着剤アッセイ、FC：フラグメント結晶化可能、FCRN：新生児FC受容体、HMW：高分子量：IC：免疫複合体、IC-QC：IGG：免疫グロブリンG、MAB：MAB：Monoclon Antibody、Monoclon Antibody：Monoclon Antibody、Popyclon Antibody、Mab： A、PD：薬力学;PK：薬物動態、QC：品質管理、SEC：サイズ排除クロマトグラフィー、WT：WildType。

The occurrence of an immune response against therapeutic proteins poses a major risk for the development of biologics and for successful treatment of patients. Generation of anti-drug antibodies (ADAs) can lead to formation of immune complexes (ICs), consisting of drug and ADAs, with potential impact on safety, efficacy and exposure. Here, we focus on the effects of IC formation, i.e., specific IC sizes, ADA and drug properties, on drug pharmacokinetics. Pre-formed IC preparations of an IgG1 drug (with wild type or with an ablated effector function at the Fc domain) and different ADA surrogates (directed against the complementarity-determining regions or Fc domain of the drug) were administered to rats and collected serum was analyzed to determine the total drug concentration. A combination of size-exclusion chromatography and ELISA enabled a size-specific evaluation of IC profiles in serum and their changes over time. Within five minutes, total drug concentration decreased by ~20-60% when the drug was complexed. Independent of the ADA surrogate and drug variant used, increasing IC size led to increased clearance. Comparing ICs formed with the same ADA surrogate but different IgG1 variants, we observed that complexed drug with a wildtype Fc domain showed faster clearance compared to immune effector function modified drug. Data generated in this study indicated that clearance of drug due to ADA generation is driven by size and structure of the formed ICs, but also by the immune effector functions of the Fc domains of IgGs.Abbreviations Ab: antibody, ADA: anti-drug antibody, AUC: area under the curve, Bi: biotin, CDR: complementary-determining region, cmax: maximal concentration, Dig: digoxigenin, ELISA: enzyme-linked immunosorbent assay, Fc: fragment crystallizable, FcRn: neonatal Fc receptor, HMW: high molecular weight, IC: immune complex, IC-QC: immune complex quality control, IgG: immunoglobulin G, mAb: monoclonal antibody, mADA: monoclonal ADA, pAb: polyclonal antibody, pADA: polyclonal ADA, PD: pharmacodynamics; PK: pharmacokinetic, QC: quality control, SEC: size-exclusion chromatography, WT: wildtype.