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メラトニンは、タウ疾患の病因におけるタウ過剰リン酸化を改善することが示されていますが、メラトニン受容体シグナル伝達の役割は明確に発見されていません。この研究では、メラトニン受容体ノックアウトマウスで集中的なタウ過リン酸化を発見しました。Bielschowsky Silver染色は、メラトニン受容体-2ノックアウト（MT2KO）のゴーストのような神経線維絡み合い、メラトニン受容体-1および-2ノックアウト（DKO）マウス（MT1KO）マウス（MT1KO）マウスに沈着した。さらに、ウエスタンブロットおよび酵素結合免疫吸着アッセイ（ELISA）によるタンパク質ホスファターゼ2A（PP2A）の活性が有意に低下したことがわかりました。キナーゼ-3β（GSK-3β）、サイクリン依存性キナーゼ5（CDK5）またはプロテインキナーゼB（Akt）。最後に、MT1KO、MT2KO、およびDKOマウスの環状アデノシンモノリン酸（CAMP）の有意な増加とmiR-125B-5Pレベルの減少が観察されました。ルシフェラーゼレポーターアッセイを使用して、miR-125b-5pがPME-1の3'utrを妨害することにより、ホタルルシフェラーゼの発現を大幅に減少させることを発見しました。さらに、miR-125b-5p模倣はPME-1の発現を大幅に減少させ、miR-125b-5p阻害剤はタウ過剰リン酸化を誘導しました。これらの結果は、メラトニン受容体シグナル伝達がタウの過リン酸化と絡み合いの形成において重要な役割を果たすことを示しています。
メラトニンは、タウ疾患の病因におけるタウ過剰リン酸化を改善することが示されていますが、メラトニン受容体シグナル伝達の役割は明確に発見されていません。この研究では、メラトニン受容体ノックアウトマウスで集中的なタウ過リン酸化を発見しました。Bielschowsky Silver染色は、メラトニン受容体-2ノックアウト（MT2KO）のゴーストのような神経線維絡み合い、メラトニン受容体-1および-2ノックアウト（DKO）マウス（MT1KO）マウス（MT1KO）マウスに沈着した。さらに、ウエスタンブロットおよび酵素結合免疫吸着アッセイ（ELISA）によるタンパク質ホスファターゼ2A（PP2A）の活性が有意に低下したことがわかりました。キナーゼ-3β（GSK-3β）、サイクリン依存性キナーゼ5（CDK5）またはプロテインキナーゼB（Akt）。最後に、MT1KO、MT2KO、およびDKOマウスの環状アデノシンモノリン酸（CAMP）の有意な増加とmiR-125B-5Pレベルの減少が観察されました。ルシフェラーゼレポーターアッセイを使用して、miR-125b-5pがPME-1の3'utrを妨害することにより、ホタルルシフェラーゼの発現を大幅に減少させることを発見しました。さらに、miR-125b-5p模倣はPME-1の発現を大幅に減少させ、miR-125b-5p阻害剤はタウ過剰リン酸化を誘導しました。これらの結果は、メラトニン受容体シグナル伝達がタウの過リン酸化と絡み合いの形成において重要な役割を果たすことを示しています。
Melatonin has been indicated to ameliorate tau hyperphosphorylation in the pathogenesis of tau diseases, but the role of melatonin-receptor signal transduction has not been clearly discovered. In this study, we found intensive tau hyperphosphorylation in melatonin receptor knockout mice. Bielschowsky silver staining showed ghostlike neurofibrillary tangles in melatonin receptor-2 knockout (MT2KO) as well as melatonin receptors-1 and -2 knockout (DKO) mice, and an argyrophilic substance was deposited in melatonin receptor-1 knockout (MT1KO) mice. Furthermore, we found significantly decreased activity of protein phosphatase 2A (PP2A) by Western blot and enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), which was partly due to the overexpression of protein phosphatase methylesterase-1 (PME-1), but not glycogen synthase kinase-3β (GSK-3β), cyclin-dependent kinase 5 (CDK5) or protein kinase B (Akt). Finally, we observed a significant increase in cyclic adenosine monophosphate (cAMP) and a decrease in miR-125b-5p levels in MT1KO, MT2KO and DKO mice. Using a luciferase reporter assay, we discovered that miR-125b-5p largely decreased the expression of firefly luciferase by interfering with the 3'UTR of PME-1. Furthermore, miR-125b-5p mimics significantly decreased the expression of PME-1, while miR-125b-5p inhibitor induced tau hyperphosphorylation. These results show that melatonin-receptor signal transduction plays an important role in tau hyperphosphorylation and tangle formation.
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