rasal3は、好中球による炎症反応を調節する推定Rasgapです

宿主防御における最初の応答細胞として、担体組織の損傷を防ぐために好中球を慎重に調節する必要があります。しかし、炎症性刺激に対する好中球の反応を滴定する細胞内イベントは、よく理解されていないままです。分子スイッチとして、RAS活性は、細胞の活性不活性状態を維持するために、RAS GTPase活性化タンパク質（RASGAP）によって厳密に調節されます。ここでは、RasgapであるRasal3が好中球で高度に発現し、その発現が好中球の外因性刺激によって上方制御されることを示しています。RASAL3欠乏症は、低好中球応答を増強し、急性炎症条件における免疫活性化の強化を引き起こしました。その結果、RASAL3（RASAL3-KO）を欠くマウスは、重度の臓器損傷と炎症性反応の誘導を介して敗血症性ショックモデルの死亡率の加速を示しています。過度の好中球性過炎炎症と死亡率の増加は、LPS活性化時に好中球RASAL3発現が低いことがわかった鎌状赤血球疾患のマウスモデルで再現されました。したがって、RASAL3は、好中球の細胞活性を負に制御して炎症反応を調節するRASGAPとして機能します。これらの結果は、RASAL3が敗血症および多くの炎症性疾患状態の過度の炎症を調節するための治療標的として役立つことを示しています。

As first responder cells in host defense, neutrophils must be carefully regulated to prevent collateral tissue injury. However, the intracellular events that titrate the neutrophil's response to inflammatory stimuli remain poorly understood. As a molecular switch, Ras activity is tightly regulated by Ras GTPase activating proteins (RasGAP) to maintain cellular active-inactive states. Here, we show that RASAL3, a RasGAP, is highly expressed in neutrophils and that its expression is upregulated by exogenous stimuli in neutrophils. RASAL3 deficiency triggers augmented neutrophil responses and enhanced immune activation in acute inflammatory conditions. Consequently, mice lacking RASAL3 (RASAL3-KO) demonstrate accelerated mortality in a septic shock model via induction of severe organ damage and hyperinflammatory response. The excessive neutrophilic hyperinflammation and increased mortality were recapitulated in a mouse model of sickle cell disease, which we found to have low neutrophil RASAL3 expression upon LPS activation. Thus, RASAL3 functions as a RasGAP that negatively regulates the cellular activity of neutrophils to modulate the inflammatory response. These results demonstrate that RASAL3 could serve as a therapeutic target to regulate excessive inflammation in sepsis and many inflammatory disease states.