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はじめに：グリコーゲンシンターゼキナーゼ-3β（GSK-3β）は、セリン/スレオニンキナーゼであり、心肥大の陰性調節因子です。Ser9でのGSK-3βのリン酸化は、そのキナーゼ活性を負に調節します。心臓の老化におけるGSK-3βの役割は、あまり理解されていないままです。 目的：この研究の目的は、心臓老化と根本的なメカニズムの媒介におけるGSK-3βSer9リン酸化の役割を解明することを目的としています。 方法と結果：老化中にマウス心臓でGSK-3βとβ-カテニンとMCl-1のレベルがマウス心臓で増加し、GSK-3βが心臓の老化中に不活性化されることを示唆しています。年齢誘発性心肥大、線維症、左心室機能障害、および心筋細胞のアポトーシスおよび老化の増加はすべて、同腹型野生型マウスと比較して、構成的に活性なGSK-3βS9Aノックイン（KI）マウスで減衰しました。老化中の心臓でオートファジーは阻害されますが、GSK-3βS9AのKIは、マウス心臓のオートファジーの年齢に関連した減少を逆転させました。GSK-3βは、Ser913でオートファジーの調節因子であるUlk1を直接リン酸化し、それによって心筋細胞のオートファジーを刺激します。ULK1SER913A KIマウスは、心筋細胞のオートファジーフラックスの減少と老化の増加を示しました。 結論：我々の結果は、GSK-3βが老化中にSer9のリン酸化中に不活性化されていることを示唆しており、これは心臓老化の媒介に重要な役割を果たします。GSK-3βは、Ser913でのULK1のリン酸化を通じてオートファジーを促進し、これが心臓の老化を防ぎます。
はじめに：グリコーゲンシンターゼキナーゼ-3β（GSK-3β）は、セリン/スレオニンキナーゼであり、心肥大の陰性調節因子です。Ser9でのGSK-3βのリン酸化は、そのキナーゼ活性を負に調節します。心臓の老化におけるGSK-3βの役割は、あまり理解されていないままです。 目的：この研究の目的は、心臓老化と根本的なメカニズムの媒介におけるGSK-3βSer9リン酸化の役割を解明することを目的としています。 方法と結果：老化中にマウス心臓でGSK-3βとβ-カテニンとMCl-1のレベルがマウス心臓で増加し、GSK-3βが心臓の老化中に不活性化されることを示唆しています。年齢誘発性心肥大、線維症、左心室機能障害、および心筋細胞のアポトーシスおよび老化の増加はすべて、同腹型野生型マウスと比較して、構成的に活性なGSK-3βS9Aノックイン（KI）マウスで減衰しました。老化中の心臓でオートファジーは阻害されますが、GSK-3βS9AのKIは、マウス心臓のオートファジーの年齢に関連した減少を逆転させました。GSK-3βは、Ser913でオートファジーの調節因子であるUlk1を直接リン酸化し、それによって心筋細胞のオートファジーを刺激します。ULK1SER913A KIマウスは、心筋細胞のオートファジーフラックスの減少と老化の増加を示しました。 結論：我々の結果は、GSK-3βが老化中にSer9のリン酸化中に不活性化されていることを示唆しており、これは心臓老化の媒介に重要な役割を果たします。GSK-3βは、Ser913でのULK1のリン酸化を通じてオートファジーを促進し、これが心臓の老化を防ぎます。
INTRODUCTION: Glycogen synthase kinase-3β (GSK-3β) is a serine/threonine kinase and a negative regulator of cardiac hypertrophy. Phosphorylation of GSK-3β at Ser9 negatively regulates its kinase activity. The role of GSK-3β in cardiac aging remains poorly understood. AIM: The study aimed to elucidate the role of GSK-3β Ser9 phosphorylation in mediating cardiac aging and the underlying mechanism. METHODS AND RESULTS: Phosphorylation of GSK-3β at Ser9 and the levels of β-catenin and Mcl-1 were increased in the mouse heart during aging, suggesting that GSK-3β is inactivated during aging in the heart. Age-induced cardiac hypertrophy, fibrosis, left ventricular dysfunction, and increases in cardiomyocyte apoptosis and senescence were all attenuated in constitutively active GSK-3βS9A knock-in (KI) mice compared to littermate wild type mice. Although autophagy is inhibited in the heart during aging, KI of GSK-3βS9A reversed the age-associated decline in autophagy in the mouse heart. GSK-3β directly phosphorylates Ulk1, a regulator of autophagy, at Ser913, thereby stimulating autophagy in cardiomyocytes. Ulk1Ser913A KI mice exhibited decreased autophagic flux and increased senescence in cardiomyocytes. CONCLUSION: Our results suggest that GSK-3β is inactivated during aging through Ser9 phosphorylation, which in turn plays an important role in mediating cardiac aging. GSK-3β promotes autophagy through phosphorylation of Ulk1 at Ser913, which in turn prevents aging in the heart.
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