マウス造血細胞に限定されているKDM6A欠乏は、年齢および性依存性骨髄存在筋症症候群の表現型を引き起こします

X染色体上の遺伝子であるKDM6A/UTXは、Y染色体（UTY）にオーソログを持つヒストンH3K27ME3デメチラーゼをコードします（Zheng etal。2018）。以前に、マウスの急性前骨髄球性白血病サンプルの約50％でKDM6Aの不活性化変異を特定しました。ただし、KDM6Aの体細胞変異は、ヒトAMLサンプルではよりまれであり、異なる患者の2〜15％の頻度で、病因におけるその役割はまだ明らかではありません。この研究では、雌のKDM6AFLOX/FLOXマウス（造血幹細胞および前駆細胞（HSPC）のVAV1-CREによって開始される対立遺伝子の不活性化を伴う老化とともに出現する性特異的表現型があることを示しています。。雌KDM6Aノックアウト（KO）マウスは、異常な自己再生とHSPCの年齢依存性の拡大を持っていますが、通常は下流の子孫に区別しませんでした。これらのマウスは軽度貧血と血小板減少症になりましたが、明白な白血病、または発生しませんでした。これらの細胞質から死亡。チップセックおよびATAC-seqの研究では、KDM6A-WTおよびKDM6A-KOマウスの間のH3K27ME3、H3K27AC、H3K4ME、H3K4ME3およびクロマチンアクセシビリティにわずかな変化のみが示されました。これらのデータは、造血細胞運命の決定を媒介する遺伝子の抑制を示しています。KDM6Aが正常な造血で重要な役割を果たし、その不活性化がAMLの病因に寄与する可能性があることを示しています。

Kdm6a/Utx, a gene on the X chromosome, encodes a histone H3K27me3 demethylase that has an orthologue on the Y chromosome (Uty) (Zheng et al. 2018). We previously identified inactivating mutations of Kdm6a in approximately 50% of mouse acute promyelocytic leukemia samples; however, somatic mutations of KDM6A are more rare in human AML samples, ranging in frequency from 2-15% in different series of patients, where their role in pathogenesis is not yet clear. In this study, we show that female Kdm6aflox/flox mice (with allele inactivation initiated by Vav1-Cre in hematopoietic stem and progenitor cells (HSPCs) have a sex-specific phenotype that emerges with aging, with features resembling a myelodysplastic syndrome (MDS). Female Kdm6a-knockout (KO) mice have an age-dependent expansion of their HSPCs with aberrant self-renewal, but they did not differentiate normally into downstream progeny. These mice became mildly anemic and thrombocytopenic, but did not develop overt leukemia, or die from these cytopenias. ChIP-seq and ATAC-seq studies showed only minor changes in H3K27me3, H3K27ac, H3K4me, H3K4me3 and chromatin accessibility between Kdm6a-WT and Kdm6a-KO mice. Utilizing scRNA-seq, Kdm6a loss was linked to the transcriptional repression of genes that mediate hematopoietic cell fate determination. These data demonstrate that Kdm6a plays an important role in normal hematopoiesis, and that its inactivation may contribute to AML pathogenesis.