血友病遺伝子治療：現在および次世代のアプローチ

はじめに：血友病は、凝固因子の欠乏に起因するX連鎖出血性障害のグループで構成されています。この障害は主に男性に影響を及ぼし、慢性疼痛、関節の変形、機動性の低下、死亡率の増加につながります。現在の治療法には、補充凝固因子の頻繁な投与が必要ですが、同種抗体（阻害剤）の出現はその有効性を低下させます。不十分な凝固因子を生成し、阻害剤の出現を防ぐために、新しい治療法が開発されています。 対象分野：この記事は、遺伝子補充療法に関連する進行中の臨床試験に特に焦点を当てた、血友病Aの特徴と疾患の病態生理学、および現在の治療法に関する最新情報を提供します。 専門家の意見：遺伝子補充療法は、血友病患者の凝固因子補充療法の課題を避けながら、安全で耐久性のある安定した導入遺伝子発現を提供します。ウイルス構造の特異性を改善し、治療用量を減らすことは、細胞ストレスを最小限に抑え、展開されたタンパク質応答の誘導、および肝細胞におけるタンパク質産生の喪失を最小限に抑えることに重要です。導入遺伝子にキメラDNA配列を組み込んだ次世代遺伝子療法は、凝固因子の合成と分泌を増加させ、血友病Aおよび他の血液凝固障害に対する遺伝子補充療法の有効性、安全性、耐久性を高めることができます。

INTRODUCTION: Hemophilia comprises a group of X-linked hemorrhagic disorders that result from a deficiency of coagulation factors. The disorder affects mainly males and leads to chronic pain, joint deformity, reduced mobility, and increased mortality. Current therapies require frequent administration of replacement clotting factors, but the emergence of alloantibodies (inhibitors) diminishes their efficacy. New therapies are being developed to produce the deficient clotting factors and prevent the emergence of inhibitors. AREAS COVERED: This article provides an update on the characteristics and disease pathophysiology of hemophilia A, as well as current treatments, with a special focus on ongoing clinical trials related to gene replacement therapies. EXPERT OPINION: Gene replacement therapies provide safe, durable, and stable transgene expression while avoiding the challenges of clotting factor replacement therapies in patients with hemophilia. Improving the specificity of the viral construct and decreasing the therapeutic dose are critical toward minimizing cellular stress, induction of the unfolded protein response, and the resulting loss of protein production in liver cells. Next-generation gene therapies incorporating chimeric DNA sequences in the transgene can increase clotting factor synthesis and secretion, and advance the efficacy, safety, and durability of gene replacement therapy for hemophilia A as well as other blood clotting disorders.