壊れやすいX症候群のFMR1ノックアウトマウスモデルにおける脳の発達中のNMD異常

背景：脆弱なX症候群（FXS）は、脆弱なXタンパク質（FMRP）の喪失に起因する知的障害です。以前に、FMRPはナンセンスを介したmRNA崩壊（NMD）を標的とするmRNAに結合し、FMRP損失がヒト幹細胞のニューロン分化の過活動と阻害をもたらすことを実証しました。 結果：胚性および初期出生期間中のFMR1ノックアウト（KO）マウスにおける大脳皮質、海馬、および小脳の発生中にNMDが過活動化されることをここで示します。我々の発見は、NMDがマウスの脳の発達に重要な多くのニューロンmRNAを調節することを示しています。 結論：FXSのモデルであるFMR1-KOマウスにおけるこれらのmRNAの異常な調節を明らかにし、早期介入の重要性を強調します。

BACKGROUND: Fragile X syndrome (FXS) is an intellectual disability attributable to loss of fragile X protein (FMRP). We previously demonstrated that FMRP binds mRNAs targeted for nonsense-mediated mRNA decay (NMD) and that FMRP loss results in hyperactivated NMD and inhibition of neuronal differentiation in human stem cells. RESULTS: We show here that NMD is hyperactivated during the development of the cerebral cortex, hippocampus, and cerebellum in the Fmr1-knockout (KO) mouse during embryonic and early postnatal periods. Our findings demonstrate that NMD regulates many neuronal mRNAs that are important for mouse brain development. CONCLUSIONS: We reveal the abnormal regulation of these mRNAs in the Fmr1-KO mouse, a model of FXS, and highlight the importance of early intervention.