Li-Fraumeni症候群の大規模な家族ベースの研究における不一致のバリアント解釈の定量化

目的：アメリカ医療遺伝学およびゲノミクス大学の使用と分子病理学のガイドライン協会の使用は、生殖細胞系の分類の一致を改善しましたが、矛盾は持続し、時には医療管理に直接影響します。国立がん研究所のLi-炎症候群縦断的コホート研究における生殖細胞TP53バリアントを持つ家族の間のバリアントの不一致を評価しました。 材料と方法：生殖細胞系TP53遺伝子検査結果は、140科の421人から得られました。不一致の検査結果は、2つの臨床検査研究所の間、検査研究所とClinvarデータベースの間、または内部研究レビューによる検査室またはClinvarデータベース、バリアント分類のいずれかの間で異なる病原性の報告として定義されました。 結果：140の家族に141のバリエーションがありました（1つの家族が2つの異なるTP53バリアントを持っていました）。54の家族には不一致の解釈がありました（140のうち54、39％）。16の家族には、医学的管理における臨床的に重要な違いにつながる不一致の分類がありました（140のうち16、11％）。4つの家族（2つの異なるバリアント）の間で胆嚢間の不一致が観察されました。6つの家族内で大骨内の不一致が観察されました。1人の家族が、ファミリア内およびfamil間の両方の不一致を経験しました。 結論：この大規模な単一遺伝子研究では、研究された家族の39％で不調和な生殖細胞系TP53バリアント解釈が見つかりました。11％には、医療管理に大きな影響を与える可能性のあるバリアントがありました。この発見は、複数のがんのリスクが非常に高いため、Li-Fraumeni症候群の患者に特に懸念され、集中癌スクリーニングとリスク低減の推奨が推奨されています。一貫したバリアント解釈のための集中データ共有、遺伝子固有のバリアントキュレーションガイドライン、およびプロバイダー教育は、最適な患者ケアに不可欠です。

PURPOSE: The use of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology guidelines has improved germline variant classification concordance, but discrepancies persist, sometimes directly affecting medical management. We evaluated variant discordance between and within families with germline TP53 variants in the National Cancer Institute's Li-Fraumeni syndrome longitudinal cohort study. MATERIALS AND METHODS: Germline TP53 genetic testing results were obtained from 421 individuals in 140 families. A discordant test result was defined as a report of pathogenicity that differed between two clinical testing laboratories, between a testing laboratory and the ClinVar database, or between either the laboratory or ClinVar database and variant classification by internal study review. RESULTS: There were 141 variants in 140 families (one family had two different TP53 variants). Fifty-four families had discordant interpretations (54 of 140, 39%). Sixteen families had discordant classifications leading to clinically important differences in medical management (16 of 140, 11%). Interfamilial discordance was observed between four families (two different variants). Intrafamilial discordance was observed within six families. One family experienced both intrafamilial and interfamilial discordance. CONCLUSION: This large single-gene study found discordant germline TP53 variant interpretations in 39% of families studied; 11% had a variant with the potential to significantly affect medical management. This finding is especially concerning in patients with Li-Fraumeni syndrome because of their exceedingly high risks of multiple cancers and intensive cancer screening and risk-reducing recommendations. Centralized data sharing, gene-specific variant curation guidelines, and provider education for consistent variant interpretation are essential for optimal patient care.