焦点の多能性転写因子：幹細胞の相分離パラダイム

転写因子 (TF) OCT4、SOX2、および NANOG は、多能性幹細胞の遺伝子制御ネットワークの重要な役割を果たしています。近年蓄積された証拠は、これらのTFの発現レベルまたは相対濃度の小さな不均衡でさえ、多分化能の維持と細胞運命決定の両方に影響を与えることを示しています。さらに、RNAポリメラーゼ、補因子、多能性に必要なTFなどの転写機構の多くの構成要素は、核内に均一に分布せず、複数の焦点に集中し、これらの分子のDNA標的への送達に影響を及ぼします。この不均一な空間において細胞が利用可能な多能性 TF の厳密なレベルをどのように制御するのか、またこれらの焦点の生物学的役割は依然として解明されていない。近年、豊富な証拠により、核コンパートメントの多くは液液相分離プロセスを通じて形成されることが提案されています。多能性回路の主要なプレーヤーの多くは相分離していると思われるため、この新しいパラダイムは幹細胞分野に早くから浸透しました。全体として、液体コンパートメントの形成は生化学反応の反応速度を調節し、その結果、多くの核プロセスを調節する可能性があります。ここでは、細胞核における区画化に関する最先端の知識と、特に多能性幹細胞における転写制御に対するこのプロセスの関連性をレビューします。また、区画化が多能性の維持と細胞運命の決定にどのような影響を与えるかを示す、この分野における最近の進歩と新しいアイデアにも焦点を当てます。

The transcription factors (TFs) OCT4, SOX2 and NANOG are key players of the gene regulatory network of pluripotent stem cells. Evidence accumulated in recent years shows that even small imbalances in the expression levels or relative concentrations of these TFs affect both, the maintenance of pluripotency and cell fate decisions. In addition, many components of the transcriptional machinery including RNA polymerases, cofactors and TFs such as those required for pluripotency, do not distribute homogeneously in the nucleus but concentrate in multiple foci influencing the delivery of these molecules to their DNA-targets. How cells control strict levels of available pluripotency TFs in this heterogeneous space and the biological role of these foci remain elusive. In recent years, a wealth of evidence led to propose that many of the nuclear compartments are formed through a liquid-liquid phase separation process. This new paradigm early penetrated the stem cells field since many key players of the pluripotency circuitry seem to phase-separate. Overall, the formation of liquid compartments may modulate the kinetics of biochemical reactions and consequently regulate many nuclear processes. Here, we review the state-of-the-art knowledge of compartmentalization in the cell nucleus and the relevance of this process for transcriptional regulation, particularly in pluripotent stem cells. We also highlight the recent advances and new ideas in the field showing how compartmentalization may affect pluripotency preservation and cell fate decisions.