分子ドッキング、動的シミュレーション、およびMM-PBSA計算を介したSARS-COV-2阻害剤プリチデプシンの潜在的な標的の計算予測

重度の急性呼吸症候群コロナウイルス2（SARS-COV-2）複製は、ウイルスタンパク質とヒト翻訳機構との相互作用に依存します。細胞毒性ペプチドプリチドプシンは、0.88 nmの濃度でCOV-2を最大90％阻害することがわかった。in vitro研究は、この活性が真核生物翻訳伸長因子1A（EEF1A）の阻害に起因する可能性があることを示唆しています。しかし、最近の報告では、プリチデプシンがその強力な抗ウイルス活性を発揮するために使用する他の細胞標的の可能性を提起しました。これらの潜在的なターゲットに関するデータの欠如は、その構造最適化の主要な制限を表しています。この研究では、プルチドプシンのin vitro抗ウイルス活性を合理化し、潜在的な細胞標的を特定するための分子モデリングアプローチの使用について説明しています。開発されたプロトコルには、初期の分子ドッキングステップに続いて分子ダイナミクスと結合自由エネルギー計算が含まれます。結果は、プルチドプシンが主要な酵素SARS-COV-2 RDRPの活性部位に結合する可能性を明らかにしています。結果は、酵素との適切な結合のためのファンデルワールス相互作用の重要性も強調しています。この研究で提示された結果は、SARS-COV-2阻害剤としてのプリチデプシン類似体の最適化の根拠を提供できると考えています。

Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) replication depends on the interaction between the viral proteins and the human translation machinery. The cytotoxic peptide plitidepsin was found to inhibit CoV-2 up to 90 % at a concentration of 0.88 nM. In vitro studies suggest that this activity may be attributed to the inhibition of the eukaryotic translation elongation factor 1A (eEF1A). However, recent reports raised the potential for other cellular targets which plitidepsin may use to exert its potent antiviral activity. The lack of data about these potential targets represents a major limitation for its structural optimization. This work describes the use of a molecular modeling approach to rationalize the in vitro antiviral activity of plitidepsin and to identify potential cellular targets. The developed protocol involves an initial molecular docking step followed by molecular dynamics and binding free energy calculations. The results reveal the potential for plitidepsin to bind to the active site of the key enzyme SARS-CoV-2 RdRp. The results also highlight the importance of van der Waals interactions for proper binding with the enzyme. We believe that the results presented in this study could provide the grounds for the optimization of plitidepsin analogs as SARS-CoV-2 inhibitors.