RNA送達のための脂質ナノ粒子の化学

脂質ナノ粒子（LNP）は、均一な脂質コアを持つ脂質小胞の一種です。これらの小胞は、小分子薬と核酸送達で広く使用されており、Covid-19 mRNAワクチンの送達プラットフォームとしての驚くべき成功のために、最近多くの注目を集めました。それにもかかわらず、mRNAによって誘発される一時的なタンパク質発現の有用性は、感染症に対するワクチンをはるかに超えて拡大します。また、癌ワクチン、タンパク質補充療法、およびまれな遺伝疾患の遺伝子編集成分としても有望です。しかし、裸のmRNAは本質的に不安定であり、ヌクレアーゼと自己水溶解による急速な分解を起こしやすい。LNP内のmRNAのカプセル化は、細胞外リボヌクレアーゼからmRNAを保護し、細胞内mRNA送達を助けます。このアカウントでは、RNA送達のためのLNPのコア機能について説明します。mRNAを提供するように設計されたLNPに注意を向けます。ただし、必要に応じてsiRNA-LNP送達の例を含めて、核酸構造による共通性と非類似性を強調する。まず、LNPの概念、治療薬として核酸を利用することの利点と欠点、およびLNPの分子構成の背後にある一般的な理由を紹介します。また、LNPベースの核酸療法の最新の臨床的成功を簡単に強調します。第二に、LNP自己組織化の理論と方法について説明します。すべての調製方法の背後にある一般的な考え方は、核酸と帯電した脂質の間の静電相互作用を誘導し、疎水性相互作用を介してナノ粒子の成長を促進することです。第三に、各コンポーネントの基本的な特性と目的に特に注意を払ってLNP構成を分解します。これには、特定された分子設計基準、商業的な調達、細胞内の人身売買への影響、およびLNPの特性への貢献が含まれます。LNPの重要な成分の1つは、イオン化可能な脂質であり、エンドソーム膜との静電結合を開始し、サイトゾル放出を促進します。ただし、LNPの安定性、クリアランス、および分布に関連しているため、他の脂質成分の役割は無視すべきではありません。第4に、RNA送達に大きな影響を与える可能性のあるLNPコンストラクト全体の属性をレビューします。これらの属性は、LNPサイズ、電荷、内部構造、脂質梱包、脂質膜の水和、安定性、および生体染色体に対する親和性です。また、これらの属性を調整するために使用される特定の手法と、それらをどのように調整できるかについても説明します。最後に、RNA療法の将来に関する見方と、LNPの定式化と最適化の領域に残っているいくつかの質問を提供します。

Lipid nanoparticles (LNPs) are a type of lipid vesicles that possess a homogeneous lipid core. These vesicles are widely used in small-molecule drug and nucleic acid delivery and recently gained much attention because of their remarkable success as a delivery platform for COVID-19 mRNA vaccines. Nonetheless, the utility of transient protein expression induced by mRNA extends far beyond vaccines against infectious diseases─they also hold promise as cancer vaccines, protein replacement therapies, and gene editing components for rare genetic diseases. However, naked mRNA is inherently unstable and prone to rapid degradation by nucleases and self-hydrolysis. Encapsulation of mRNA within LNPs protects mRNA from extracellular ribonucleases and assists with intracellular mRNA delivery.In this Account, we discuss the core features of LNPs for RNA delivery. We focus our attention on LNPs designed to deliver mRNA; however, we also include examples of siRNA-LNP delivery where appropriate to highlight the commonalities and the dissimilarities due to the nucleic acid structure. First, we introduce the concept of LNPs, the advantages and disadvantages of utilizing nucleic acids as therapeutic agents, and the general reasoning behind the molecular makeup of LNPs. We also briefly highlight the most recent clinical successes of LNP-based nucleic acid therapies. Second, we describe the theory and methods of LNP self-assembly. The common idea behind all of the preparation methods is inducing electrostatic interactions between the nucleic acid and charged lipids and promoting nanoparticle growth via hydrophobic interactions. Third, we break down the LNP composition with special attention to the fundamental properties and purposes of each component. This includes the identified molecular design criteria, commercial sourcing, impact on intracellular trafficking, and contribution to the properties of LNPs. One of the key components of LNPs is ionizable lipids, which initiate electrostatic binding with endosomal membranes and facilitate cytosolic release; however, the roles of other lipid components should not be disregarded, as they are associated with stability, clearance, and distribution of LNPs. Fourth, we review the attributes of LNP constructs as a whole that can heavily influence RNA delivery. These attributes are LNP size, charge, internal structure, lipid packing, lipid membrane hydration, stability, and affinity toward biomacromolecules. We also discuss the specific techniques used to examine these attributes and how they can be adjusted. Finally, we offer our perspective on the future of RNA therapies and some questions that remain in the realm of LNP formulation and optimization.