ティギットとCD39またはA2ARの遮断を組み合わせて、AMLのNK-92細胞媒介細胞毒性を高めます

この研究は、急性骨髄性白血病（AML）患者と健康なドナー（HDS）の骨髄および末梢血細胞の異なる自然キラー（NK）細胞表現型を特徴付けることを目的としています。私たちのデータは、CD56DIMCD16およびCD56BrightCD16-NK細胞がAMLの主要なNK細胞亜集団を表し、CD56DIMCD16+ NK細胞はHDSと比較して大幅に減少することを示しています。さらに、CD56DIMCD16+サブセットでTIGIT+およびPVRIG+細胞がクラスターをクラスターしますが、CD39+およびCD38+細胞はAMLのCD56BrightCD16-NK細胞でそうします。さらに、NK細胞機能に対するTIGITおよびCD39またはA2ARの（CO）遮断の機能効果を分析しました。これらの実験により、ティギット受容体の単一封鎖により、in vitroでAML細胞のNK-92細胞媒介殺害が増加することが明らかになりました。CD39またはA2ARの組み合わせたターゲティングは、AML細胞のティギット媒介溶解を大幅に増強します。私たちのデータは、AMLの異なるNK細胞サブセットが異なる免疫抑制パターンを示すことを示しています（TIGIT/PVRIG受容体とプリン作動性経路を介して）。要約すると、TIGIT、CD39、およびA2ARは、AML患者のNK細胞の関連する阻害チェックポイントを構成すると結論付けています。組み合わせ遮断は、NK-92細胞を介した細胞毒性を相乗的に強化します。TIGIT、CD39、およびA2ARの阻害剤が臨床的に入手可能であるため、それらの使用に関する研究は近い将来に実施される可能性があります。

This study aimed to characterize different natural killer (NK) cell phenotypes on bone marrow and peripheral blood cells from acute myeloid leukemia (AML) patients and healthy donors (HDs). Our data show that CD56dimCD16- and CD56brightCD16- NK cells represent the predominant NK cell subpopulations in AML, while the CD56dimCD16+ NK cells are significantly reduced compared to HDs. Moreover, TIGIT+ and PVRIG+ cells cluster on the CD56dimCD16+ subset whereas CD39+ and CD38+ cells do so on CD56brightCD16- NK cells in AML. Furthermore, functional effects of (co-)blockade of TIGIT and CD39 or A2AR on NK cell functionality were analyzed. These experiments revealed that the single blockade of the TIGIT receptor results in an increased NK-92 cell-mediated killing of AML cells in vitro. Combined targeting of CD39 or A2AR significantly augments the anti-TIGIT-mediated lysis of AML cells. Our data indicate that distinct NK cell subsets in AML exhibit different immunosuppressive patterns (via the TIGIT/PVRIG receptors and the purinergic pathway). In summary, we conclude that TIGIT, CD39, and A2AR constitute relevant inhibitory checkpoints of NK cells in AML patients. A combinatorial blockade synergistically strengthens NK-92 cell-mediated cytotoxicity. As inhibitors of TIGIT, CD39, and A2AR are clinically available, studies on their combined use could be conducted in the near future.